20 lutego 1914 roku złożono akt założycielski dla nowo powstałej spółki Peoples Hospital Company. 1 marca 1915 roku nowy szpital został otwarty na West Cedar Street z 125 łóżkami, nazwany Peoples Hospital. Później, w 1926 roku, Peoples Hospital został przekształcony w spółkę non-profit, aby lepiej służyć osobom o mniejszych potrzebach w Akron.
W 1971 roku zmieniono nazwę szpitala z Peoples Hospital na Akron General Medical Center.
W latach 1971-1975 w szpitalu Akron General przeprowadzono renowacje, w wyniku których powstały gabinety lekarskie, oddział opieki wieńcowej, nowe pokoje dla pacjentów, oddział hemodializ, nowe biura administracyjne, rozbudowana jednostka radioterapii, nowe pracownie kardiologiczne oraz parking na 476 miejsc.
W 2008 roku Akron General nawiązał współpracę ze Szpitalem Dziecięcym w Akron, aby otworzyć nowy pediatryczny i dorosły oddział ratunkowy w swoim kampusie satelitarnym w Bath, Ohio. Nowy oddział ratunkowy składa się z 17,000 stóp kwadratowych powierzchni i zawiera 18 łóżek ratunkowych. Opieka dla dorosłych jest świadczona przez lekarzy z Akron General, podczas gdy przypadki pediatryczne są obsługiwane przez Akron Children’s Hospital.
W 2013 roku ogłoszono, że podpisali niewiążący list intencyjny zostałby zakupiony przez joint venture for-profit Nashville oparte, Community Health Systems i Cleveland Clinic. Zakup ten przekształciłby Akron General w szpital for-profit. W 2014 r. administracja szpitala ogłosiła, że nie prowadzi już rozmów z Community Health Systems lub Cleveland Clinic z powodu fundamentalnych nieporozumień.
W 2014 r. krajowy ranking systemu opieki zdrowotnej, Cleveland Clinic zainwestował 100 milionów dolarów w Akron General Medical Center i stał się mniejszościowym właścicielem szpitala. Dodatkowo umowa pozwalała Cleveland Clinic przejąć szpital po roku, a Cleveland Clinic mogła wybrać trzech członków zarządu Akron Gen’s board.
W 2015 roku Cleveland Clinic zdecydowała się przejąć szpital, a Akron General oficjalnie stał się częścią Cleveland Clinic po tym, jak prokurator generalny Ohio i Federalna Komisja Handlu oboje zatwierdzili fuzję. Cleveland Clinic zajęłaby się długiem Akron General w wysokości 150 milionów dolarów i dokonałaby 30 milionów dolarów ulepszeń w szpitalu, w tym nowego oddziału ratunkowego i bardziej nowoczesnego systemu elektronicznej dokumentacji medycznej. Fuzja okazała się jedną z największych fuzji związanych z ochroną zdrowia w Ohio w najnowszej historii. Dodatkowo później ogłoszono, że fuzja zapobiegła bankructwu Akron General.
W 2018 roku szpital otworzył nowy budynek zawierający oddział ratunkowy, 19-łóżkową jednostkę obserwacyjną i biura administracyjne. Projekt kosztował szpital 49,3 miliona dolarów i dodał 67 000 stóp kwadratowych powierzchni, prawie trzykrotnie zwiększając rozmiar poprzedniego oddziału ratunkowego. Na dachu nowego budynku znajduje się lądowisko dla helikopterów, a most na drugim piętrze łączy budynek z resztą głównego kampusu szpitala.