Jerry Seinfeld urodził się w Brooklynie, w Nowym Jorku, jako syn Betty (Hesney) i Kalmana Seinfeldów. Jego ojciec był węgierskim Żydem, natomiast dziadkowie macierzyści Jerry’ego, Salha i Selim Hosni, byli syryjskimi imigrantami żydowskimi (z Aleppo). W młodym wieku przeniósł się z rodziną, w tym z siostrą Carolyn, na przedmieścia Massepequa na Long Island. Tata Jerry’ego, który miał ogromne poczucie humoru, był producentem znaków towarowych. Jerry uczęszczał do Oswego College w stanie Nowy Jork, ale przeniósł się do Queens College w Nowym Jorku. Zainteresował się stand-up comedy po krótkich występach w produkcjach uczelnianych. Prosto z uczelni trafił do amatorskiego programu Catch a Rising Star w Nowym Jorku w 1976 r. Kontynuował występy w lokalnych klubach i ośrodkach Catskill Mountain, aż do momentu, gdy jego kariera nabrała rozpędu dzięki występowi w specjalnym programie HBO Rodney Dangerfield, 1976. Kariera nabrała rozpędu po pierwszym udanym występie w Tonight Show Starring Johnny Carson (1962), maj 1981, w wieku 27 lat. Następnie wystąpił w The Merv Griffin Show (1962). Pojawił się również cztery razy jako Frankie w sitcomie Benson (1979). Po tym jak został nagle zwolniony z serialu, przysiągł sobie, że nigdy nie zrobi kolejnego sitcomu, chyba że będzie miał większą kontrolę. Taka możliwość pojawiła się, gdy został zaproszony do stworzenia sitcomu dla NBC w 1989 roku i połączył siły z Larrym Davidem, niegdysiejszym kolegą od stand-upu.
Progresja „Kronik Seinfelda” w długo trwający fenomen serialu Seinfeld (1989) została zakończona przez jego współtwórcę i producenta wykonawczego, Larry’ego Davida. Wciąż niezamężny, przeniósł się z powrotem do Nowego Jorku do nowego, wielomilionowego, wielopoziomowego apartamentu przy Central Park West, tuż przy ulicy od swojego małego kawalerskiego studia na West 81st.