FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Dutasteryd hamuje przemianę testosteronu do DHT. DHT jest androgenem odpowiedzialnym przede wszystkim za początkowy rozwój i późniejsze powiększenie gruczołu krokowego. Testosteron jest przekształcany do DHT przez enzym 5 alfa-reduktazę, która występuje w 2 izoformach, typu 1 i typu 2. Izoenzym typu 2 jest aktywny głównie w tkankach układu rozrodczego, podczas gdy izoenzym typu 1 jest również odpowiedzialny za przekształcanie testosteronu w skórze i wątrobie.
Dutasteryd jest kompetycyjnym i specyficznym inhibitorem izoenzymów 5 alfa-reduktazy typu 1 i typu 2, z którymi tworzy stabilny kompleks enzymatyczny. Dysocjacja z tego kompleksu była oceniana w warunkach in vitro i in vivo i jest bardzo powolna. Dutasteryd nie wiąże się z ludzkim receptorem androgenowym.
Farmakodynamika
Wpływ na 5 alfa-dihydrotestosteron i testosteron
Maksymalny wpływ dobowych dawek dutasterydu na zmniejszenie stężenia DHT jest zależny od dawki i obserwuje się go w ciągu 1 do 2 tygodni. Po 1 i 2 tygodniach codziennego podawania dutasterydu w dawce 0,5 mg, mediana stężenia DHT w surowicy była zmniejszona odpowiednio o 85% i 90%. U pacjentów z BPH leczonych dutasterydem w dawce 0,5 mg/dobę przez 4 lata, mediana zmniejszenia stężenia DHT w surowicy wynosiła 94% w ciągu 1 roku, 93% w ciągu 2 lat i 95% zarówno w ciągu 3, jak i 4 lat. Mediana wzrostu stężenia testosteronu w surowicy wynosiła 19% w ciągu 1 i 2 lat, 26% w ciągu 3 lat i 22% w ciągu 4 lat, ale średnia i mediana poziomów pozostawała w zakresie fizjologicznym.
W grupie pacjentów z BPH leczonych dutasterydem w dawce 5 mg/dobę lub placebo przez okres do 12 tygodni przed przezcewkową resekcją gruczołu krokowego, średnie stężenia DHT w tkance gruczołu krokowego były znacząco niższe w grupie dutasterydu w porównaniu z placebo (odpowiednio 784 i 5,793 pg/g, P <0,001). Średnie stężenie testosteronu w tkance gruczołu krokowego było znacząco wyższe w grupie dutasterydu w porównaniu z placebo (odpowiednio 2 073 i 93 pg/g, P <0,001).
Dorośli mężczyźni z genetycznie dziedziczonym niedoborem 5 alfa-reduktazy typu 2 również mają zmniejszone stężenie DHT. Ci mężczyźni z niedoborem 5 alfa-reduktazy mają mały gruczoł krokowy przez całe życie i nie rozwija się u nich BPH. Z wyjątkiem związanych z tym wad układu moczowo-płciowego występujących przy urodzeniu, nie zaobserwowano u tych osób żadnych innych nieprawidłowości klinicznych związanych z niedoborem 5 alfa-reduktazy.
Wpływ na inne hormony
Wśród zdrowych ochotników, 52 tygodnie leczenia dutasterydem w dawce 0.5 mg/dobę (n = 26) nie spowodowało klinicznie istotnych zmian w porównaniu z placebo (n = 23) w zakresie globuliny wiążącej hormony płciowe, estradiolu, hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego, tyroksyny (wolnej T4) i dehydroepiandrosteronu. Istotne statystycznie, skorygowane względem linii podstawowej średnie wzrosty w porównaniu z placebo obserwowano dla testosteronu całkowitego w 8 tygodniu (97,1 ng/dL, P <0,003) i hormonu tyreotropowego w 52 tygodniu (0,4 mcIU/mL, P <0,05). Mediana zmian procentowych w stosunku do wartości wyjściowej w grupie dutasterydu wynosiła 17,9% dla testosteronu w 8 tygodniu i 12,4% dla hormonu tyreotropowego w 52 tygodniu. Po zaprzestaniu stosowania dutasterydu przez 24 tygodnie, średnie stężenia testosteronu i hormonu tyreotropowego powróciły do wartości wyjściowych w grupie uczestników z dostępnymi danymi podczas wizyty. U osób z BPH leczonych dutasterydem w dużym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, stwierdzono medianę procentowego zwiększenia stężenia hormonu luteinizującego o 12% w ciągu 6 miesięcy i o 19% zarówno w ciągu 12, jak i 24 miesięcy.
Inne działania
Płaskowy panel lipidowy i gęstość mineralną kości oceniano po 52 tygodniach stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg raz na dobę u zdrowych ochotników. Nie zaobserwowano zmian w gęstości mineralnej kości mierzonej metodą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii w porównaniu z placebo lub wartością wyjściową. Ponadto dutasteryd nie miał wpływu na profil lipidowy osocza (tj. cholesterol całkowity, lipoproteiny o małej gęstości, lipoproteiny o dużej gęstości, triglicerydy). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w odpowiedzi hormonów nadnerczy na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) w podzbiorze populacji (n = 13) w trwającym 1 rok badaniu zdrowych ochotników.
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg w miękkiej kapsułce żelatynowej, czas do osiągnięcia szczytowego stężenia w surowicy (Tmax) dutasterydu występuje w ciągu 2 do 3 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna u 5 zdrowych osób wynosi około 60% (zakres: 40% do 94%). Gdy lek podawany jest z pokarmem, maksymalne stężenia w surowicy były zmniejszone o 10% do 15%. Zmniejszenie to nie ma znaczenia klinicznego.
Dystrybucja
Dane farmakokinetyczne po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek doustnych wskazują, że dutasteryd ma dużą objętość dystrybucji (300 do 500 L). Dutasteryd jest w wysokim stopniu wiązany z albuminami osocza (99,0%) i alfa-1-kwaśną glikoproteiną (96,6%).
W badaniu zdrowych uczestników (n = 26) otrzymujących dutasteryd w dawce 0,5 mg/dobę przez 12 miesięcy, stężenie dutasterydu w nasieniu wynosiło średnio 3,4 ng/ml (zakres: 0,4 do 14 ng/ml) w ciągu 12 miesięcy i, podobnie jak w surowicy, osiągnęło stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 6 miesięcy. Średnio, w ciągu 12 miesięcy 11,5% stężenia dutasterydu w surowicy zostało wydzielone do nasienia.
Metabolizm i eliminacja
Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Badania in vitro wykazały, że dutasteryd jest metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5. Oba te izoenzymy wytwarzały metabolity 4′-hydroksydutasterydu, 6-hydroksydutasterydu i 6,4′-dihydroksydutasterydu. Ponadto, metabolit 15-hydroksydutasterydu był tworzony przez CYP3A4. Dutasteryd nie jest metabolizowany in vitro przez ludzkie izoenzymy cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. W surowicy ludzkiej po podaniu dawki w stanie stacjonarnym wykryto niezmieniony dutasteryd, 3 główne metabolity (4′-hydroksydutasteryd, 1,2-dihydrodutasteryd i 6-hydroksydutasteryd) oraz 2 metabolity o mniejszym znaczeniu (6,4′-dihydroksydutasteryd i 15-hydroksydutasteryd), zgodnie z oceną metodą spektrometrii masowej. Absolutna stereochemia hydroksylowych addycji w pozycjach 6 i 15 nie jest znana. In vitro, metabolity 4′-hydroksydutasterydu i 1,2-dihydrodutasterydu są znacznie mniej silne niż dutasteryd wobec obu izoform ludzkiej 5 alfa-reduktazy. Aktywność 6β-hydroksydutasterydu jest porównywalna z aktywnością dutasterydu.
Dutasteryd i jego metabolity były wydalane głównie z kałem. W przeliczeniu na procent dawki, około 5% stanowił niezmieniony dutasteryd (~1% do ~15%), a 40% – metabolity związane z dutasterydem (~2% do ~90%). W moczu stwierdzono jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (<1%). W związku z tym, średnio, dawka nieobliczona wynosiła około 55% (zakres: 5% do 97%).
Końcowy okres półtrwania eliminacji dutasterydu wynosi około 5 tygodni w stanie stacjonarnym. Średnie stężenie dutasterydu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 40 ng/ml po podaniu dawki 0,5 mg/dobę przez 1 rok. Po codziennym dawkowaniu stężenie dutasterydu w surowicy osiąga 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i około 90% po 3 miesiącach. Ze względu na długi okres półtrwania dutasterydu, stężenia w surowicy pozostają wykrywalne (większe niż 0,1 ng/ml) przez okres do 4 do 6 miesięcy po przerwaniu leczenia.
Specyficzne populacje
Pacjenci pediatryczni
Farmakokinetyka dutasterydu nie była badana u osób w wieku poniżej 18 lat.
Pacjenci geriatryczni
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Farmakokinetykę i farmakodynamikę dutasterydu oceniano u 36 zdrowych mężczyzn w wieku od 24 do 87 lat po podaniu pojedynczej 5-mg dawki dutasterydu. W tym badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki, okres półtrwania dutasterydu wydłużał się wraz z wiekiem (około 170 godzin u mężczyzn w wieku od 20 do 49 lat, około 260 godzin u mężczyzn w wieku od 50 do 69 lat i około 300 godzin u mężczyzn w wieku powyżej 70 lat). Spośród 2167 mężczyzn leczonych dutasterydem w 3 badaniach głównych, 60% było w wieku 65 lat i starszych, a 15% w wieku 75 lat i starszych. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a młodszymi pacjentami.
Pacjenci płci męskiej i żeńskiej
AVODART jest przeciwwskazany w ciąży i nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie badano farmakokinetyki dutasterydu u kobiet.
Grupy rasowe i etniczne
Nie badano wpływu rasy na farmakokinetykę dutasterydu.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Jednakże, mniej niż 0,1% dawki 0,5 mg dutasterydu w stanie stacjonarnym jest odzyskiwane w moczu, dlatego nie przewiduje się dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ dutasteryd jest intensywnie metabolizowany, ekspozycja może być większa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Badania interakcji lekowych
Inhibitory cytochromu P450
Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lekowych w celu oceny wpływu inhibitorów enzymu CYP3A na farmakokinetykę dutasterydu. Jednakże, w oparciu o dane in vitro, stężenie dutasterydu we krwi może się zwiększyć w obecności inhibitorów CYP3A4/5, takich jak rytonawir, ketokonazol, werapamil, diltiazem, cymetydyna, troleandomycyna i cyprofloksacyna.
Dutasteryd nie hamuje in vitro metabolizmu modelowych substratów dla głównych ludzkich izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) w stężeniu 1000 ng/mL, 25 razy większym niż stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym u ludzi.
Antagoniści alfa-adrenergiczni
W jednosekwencyjnym, krzyżowym badaniu u zdrowych ochotników, podawanie tamsulosyny lub terazosyny w skojarzeniu z produktem AVODART nie miało wpływu na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym żadnego z antagonistów alfa-adrenergicznych. Chociaż nie oceniano wpływu podawania tamsulosyny lub terazosyny na parametry farmakokinetyczne dutasterydu, procentowa zmiana stężenia DHT była podobna w przypadku samego produktu AVODART w porównaniu z leczeniem skojarzonym.
Antagoniści kanału wapniowego
W analizie farmakokinetyki populacyjnej odnotowano zmniejszenie klirensu dutasterydu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4: werapamilem (-37%, n = 6) i diltiazemem (-44%, n = 5). Z kolei nie zaobserwowano zmniejszenia klirensu podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny, innego antagonisty kanału wapniowego, który nie jest inhibitorem CYP3A4, z dutasterydem (+7%, n = 4).
Zmniejszenie klirensu i późniejsze zwiększenie ekspozycji na dutasteryd w obecności werapamilu i diltiazemu nie jest uważane za istotne klinicznie. Nie zaleca się dostosowania dawki.
Cholestyramina
Podanie pojedynczej 5-mg dawki produktu AVODART, po której 1 godzinę później podano 12 g cholestyraminy, nie wpłynęło na względną biodostępność dutasterydu u 12 normalnych ochotników.
Digoksyna
W badaniu z udziałem 20 zdrowych ochotników, produkt AVODART nie zmieniał farmakokinetyki digoksyny w stanie stacjonarnym, gdy był podawany jednocześnie w dawce 0,5 mg/dobę przez 3 tygodnie.
Warfaryna
W badaniu z udziałem 23 zdrowych ochotników, 3 tygodnie leczenia produktem AVODART w dawce 0.5 mg/dobę nie zmieniło farmakokinetyki w stanie stacjonarnym izomerów S- lub R-warfaryny ani nie zmieniło wpływu warfaryny na czas protrombinowy, gdy była podawana z warfaryną.
Inne terapie towarzyszące
Ale nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z innymi związkami, około 90% uczestników 3 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności otrzymujących produkt AVODART przyjmowało jednocześnie inne leki. Nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych niekorzystnych interakcji w przypadku jednoczesnego stosowania produktu AVODART z lekami przeciwhiperlipidemicznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne, blokerami kanału wapniowego, kortykosteroidami, lekami moczopędnymi, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), inhibitorami fosfodiesterazy typu V i antybiotykami chinolonowymi.
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
Badania toksykologiczne ośrodkowego układu nerwowego
Na szczurach i psach wielokrotne doustne podawanie dutasterydu powodowało u niektórych zwierząt objawy nieswoistej, odwracalnej, ośrodkowej toksyczności bez towarzyszących zmian histopatologicznych przy narażeniu odpowiednio 425- i 315-krotnie większym niż spodziewane narażenie kliniczne (leku macierzystego).
Wchłanianie skórne u królików
W badaniu farmakokinetyki skórnej u królików, wchłanianie skórne dutasterydu w CAPMUL (oleinian glicerolu) u królików powodowało stężenia w surowicy od 2,7 do 40,5 mcg/h/mL dla dawek od 1 do 20 mg/mL, odpowiednio, lub 56% do 100% stosowanego dutasterydu, który ma być wchłaniany w warunkach okluzji i przedłużonego działania. Miękkie kapsułki żelatynowe AVODART podawane doustnie zawierają 0,5 mg dutasterydu rozpuszczonego w mieszaninie mono-di-glicerydów kwasu kaprylowego/kaprynowego i butylohydroksytoluenu. Dutasteryd w wodzie był minimalnie wchłaniany u królików (2 000 mg/kg).
Badania kliniczne
Monoterapia
AVODART 0,5 mg/dobę (n = 2 167) lub placebo (n = 2 158) był oceniany u mężczyzn z BPH w trzech 2-letnich wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, z których każde miało 2-letnie rozszerzenie z otwartą etykietą (n = 2 340). Ponad 90% badanej populacji stanowili biali. Uczestnicy byli w wieku co najmniej 50 lat, z PSA w surowicy ≥1,5 ng/ml i <10 ng/ml oraz BPH rozpoznanym na podstawie wywiadu i badania fizykalnego, w tym powiększoną prostatą (≥30 cm3) i objawami BPH o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego według indeksu objawów Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego (AUA-SI). Większość z 4 325 uczestników losowo przydzielonych do otrzymywania dutasterydu lub placebo ukończyła 2-letni okres leczenia z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (odpowiednio 70% i 67%). Większość z 2340 uczestników rozszerzeń badania ukończyła 2 dodatkowe lata leczenia metodą otwartej próby (71%).
Wpływ na wyniki objawów
Objawy oceniano ilościowo za pomocą AUA-SI, kwestionariusza oceniającego objawy ze strony układu moczowego (niecałkowite opróżnianie, częstość, przerwy w oddawaniu moczu, parcia naglące, słaby strumień, parcie na mocz i nokturia) poprzez ocenę w skali od 0 do 5 dla całkowitego możliwego wyniku 35, przy czym wyższe liczbowe wyniki całkowite objawów reprezentują większe nasilenie objawów. Wynik wyjściowy AUA-SI we wszystkich 3 badaniach wynosił około 17 jednostek w obu grupach leczenia.
Pacjenci otrzymujący dutasteryd osiągnęli statystycznie istotną poprawę objawów w porównaniu z placebo do 3. miesiąca w 1 badaniu i do 12. miesiąca w pozostałych 2 badaniach głównych. W Miesiącu 12, średni spadek od linii podstawowej w całkowitej punktacji objawów AUA-SI we wszystkich 3 badaniach wynosił -3,3 jednostki dla dutasterydu i -2,0 jednostki dla placebo, przy średniej różnicy między 2 grupami leczenia wynoszącej -1,3 (zakres: -1,1 do -1,5 jednostki w każdym z 3 badań, P <0,001) i był spójny we wszystkich 3 badaniach. W miesiącu 24, średni spadek od linii podstawowej wynosił -3,8 jednostek dla dutasterydu i -1,7 jednostek dla placebo, ze średnią różnicą -2,1 (zakres: -1,9 do -2,2 jednostek w każdym z 3 badań, P <0,001). Patrz rycina 1. Poprawa w zakresie objawów BPH obserwowana podczas pierwszych 2 lat leczenia metodą podwójnie ślepej próby utrzymywała się przez dodatkowe 2 lata badań przedłużonych z zastosowaniem otwartej etykiety.
Badania te zostały prospektywnie zaprojektowane w celu oceny wpływu na objawy w zależności od wielkości gruczołu krokowego na poziomie wyjściowym. U mężczyzn z gruczołem krokowym o objętości ≥40 cm3, średnie zmniejszenie wynosiło -3,8 jednostek dla dutasterydu i -1,6 jednostek dla placebo, ze średnią różnicą między 2 grupami leczenia wynoszącą -2,2 w miesiącu 24. U mężczyzn z objętością gruczołu krokowego <40 cm3, średni spadek wynosił -3,7 jednostek dla dutasterydu i -2,2 jednostek dla placebo, ze średnią różnicą między 2 grupami leczenia wynoszącą -1,5 w Miesiącu 24.
Rycina 1: AUA-SI Scorea Zmiana od linii podstawowej (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
a AUA-SI score waha się od 0 do 35.
Effect On Acute Urinary Retention And The Need For BPH-Related Surgery
Skuteczność oceniano również po 2 latach leczenia na podstawie częstości występowania AUR wymagającego cewnikowania i urologicznej interwencji chirurgicznej związanej z BPH. W porównaniu z placebo, AVODART był związany z istotnie statystycznie mniejszą częstością występowania AUR (1,8% dla AVODART w porównaniu z 4,2% dla placebo, P <0.001; 57% zmniejszenie ryzyka, ) oraz ze statystycznie istotnie mniejszą częstością występowania operacji (2,2% dla produktu AVODART w porównaniu z 4,1% dla placebo, P <0,001; 48% zmniejszenie ryzyka, ). Patrz rycina 2 i 3.
Rycina 2: Percent of Subjects Developing Acute Urinary Retention over a 24-Month Period (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
Wykres 3: Percent of Subjects Having Surgery for Benign Prostatic Hyperplasia over a 24-Month Period (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
Wpływ na objętość gruczołu krokowego
Objętość gruczołu krokowego wynosząca co najmniej 30 cm3, mierzona za pomocą przezodbytniczego badania ultrasonograficznego, była wymagana do przystąpienia do badania. Średnia objętość gruczołu krokowego w momencie rozpoczęcia badania wynosiła około 54 cm3.
Statystycznie istotne różnice (AVODART w porównaniu z placebo) odnotowano przy najwcześniejszym pomiarze objętości gruczołu krokowego po zakończeniu leczenia w każdym badaniu (miesiąc 1, miesiąc 3 lub miesiąc 6) i utrzymywały się one do miesiąca 24. W Miesiącu 12, średnia procentowa zmiana objętości gruczołu krokowego we wszystkich 3 badaniach łącznie wynosiła -24,7% dla dutasterydu i -3,4% dla placebo; średnia różnica (dutasteryd minus placebo) wynosiła -21,3% (zakres: -21,0% do -21,6% w każdym z 3 badań, P <0,001). W 24. miesiącu średnia procentowa zmiana objętości gruczołu krokowego we wszystkich 3 badaniach wyniosła -26,7% dla dutasterydu i -2,2% dla placebo, przy średniej różnicy wynoszącej -24,5% (zakres: -24,0% do -25,1% w każdym z 3 badań, P <0,001). Patrz rycina 4. Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego obserwowane w ciągu pierwszych 2 lat leczenia metodą podwójnie ślepej próby utrzymywało się przez dodatkowe 2 lata badań przedłużonych z zastosowaniem otwartej etykiety.
Rycina 4: Procentowa zmiana objętości gruczołu krokowego w stosunku do linii podstawowej (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
Effect On Maximum Urine Flow Rate
Średnia szczytowa szybkość przepływu moczu (Qmax) ≤15 mL/sek była wymagana do przystąpienia do badania. Qmax wynosiło około 10 ml/s na poziomie podstawowym we wszystkich 3 badaniach głównych.
Różnice między 2 grupami były istotne statystycznie w stosunku do poziomu podstawowego w 3. miesiącu we wszystkich 3 badaniach i utrzymywały się do 12. miesiąca. W Miesiącu 12, średni wzrost Qmax we wszystkich 3 badaniach wyniósł 1,6 mL/s dla produktu AVODART i 0,7 mL/s dla placebo; średnia różnica (dutasteryd minus placebo) wyniosła 0,8 mL/s (zakres: 0,7 do 1,0 mL/s w każdym z 3 badań, P <0,001). W miesiącu 24, średni wzrost Qmax wynosił 1,8 mL/s dla dutasterydu i 0,7 mL/s dla placebo, ze średnią różnicą 1,1 mL/s (zakres: 1,0 do 1,2 mL/s w każdym z 3 badań, P <0,001). Patrz rycina 5. Zwiększenie maksymalnego przepływu moczu obserwowane podczas pierwszych 2 lat leczenia metodą podwójnie ślepej próby utrzymywało się przez dodatkowe 2 lata badań rozszerzenia z zastosowaniem otwartej etykiety.
Rycina 5: Qmax Change from Baseline (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
Podsumowanie badań klinicznych
Dane z 3 dużych, dobrze kontrolowanych badań skuteczności wykazują, że leczenie produktem AVODART (0.5 mg raz na dobę) zmniejsza ryzyko wystąpienia AUR i interwencji chirurgicznej związanej z BPH w porównaniu z placebo, poprawia objawy związane z BPH, zmniejsza objętość gruczołu krokowego i zwiększa maksymalny przepływ moczu. Dane te sugerują, że AVODART zatrzymuje proces chorobowy BPH u mężczyzn z powiększonym gruczołem krokowym.
Terapia skojarzona z alfa-blokerem (CombAT)
Skuteczność terapii skojarzonej (AVODART 0.5 mg/dobę plus tamsulosyna 0,4 mg/dobę, n = 1 610) porównano z samym AVODARTEM (n = 1 623) lub samą tamsulosyną (n = 1 611) w 4-letnim wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą. Kryteria włączenia do badania były podobne do opisanych w punkcie 14.1 badań skuteczności monoterapii prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo. Osiemdziesiąt osiem procent (88%) włączonej do badania populacji stanowili biali. Około 52% uczestników było wcześniej poddawanych działaniu inhibitora 5 alfa reduktazy lub antagonisty alfa-adrenergicznego. Spośród 4 844 uczestników losowo przydzielonych do leczenia, 69% uczestników w grupie leczenia skojarzonego, 67% w grupie otrzymującej AVODART i 61% w grupie otrzymującej tamsulosynę ukończyło 4 lata leczenia metodą podwójnie ślepej próby.
Wpływ na wynik objawów
Objawy określono ilościowo przy użyciu pierwszych 7 pytań skali International Prostate Symptom Score (IPSS) (identycznej z AUA-SI). Wynik wyjściowy wynosił około 16,4 jednostek dla każdej grupy leczenia. Terapia skojarzona była statystycznie lepsza od każdej z monoterapii w zmniejszaniu punktacji objawów w miesiącu 24, pierwotnym punkcie czasowym dla tego punktu końcowego. W Miesiącu 24 średnie zmiany od linii podstawowej (±SD) w całkowitej punktacji objawów IPSS wynosiły -6,2 (±7,14) dla leczenia skojarzonego, -4,9 (±6,81) dla AVODART i -4,3 (±7.01) dla tamsulosyny, ze średnią różnicą między lekiem złożonym a produktem AVODART wynoszącą -1,3 jednostki (P <0,001; ) oraz między lekiem złożonym a tamsulosyną wynoszącą -1,8 jednostki (P <0,001; ). Istotną różnicę zaobserwowano do miesiąca 9. i utrzymywała się ona do miesiąca 48. W Miesiącu 48. średnie zmiany od linii podstawowej (±SD) w całkowitej punktacji objawów IPSS wynosiły -6,3 (±7,40) dla połączenia, -5,3 (±7,14) dla produktu AVODART i -3,8 (±7.74) dla tamsulosyny, ze średnią różnicą między połączeniem a produktem AVODART wynoszącą -0,96 jednostek (P <0,001; ) oraz między połączeniem a tamsulosyną wynoszącą -2,5 jednostek (P <0,001; ). Patrz rycina 6.
Figura 6: International Prostate Symptom Score Change from Baseline over a 48Month Period (Randomized, Double-blind, Parallel-Group Trial )
Effect On Acute Urinary Retention Or The Need For BPH-Related Surgery
Po 4 latach leczenia, terapia skojarzona produktem AVODART i tamsulosyną nie przyniosła korzyści w porównaniu z monoterapią produktem AVODART w zakresie zmniejszenia częstości występowania AUR lub konieczności przeprowadzenia operacji związanych z BPH.
Wpływ na maksymalne natężenie przepływu moczu
Początkowe Qmax wynosiło około 10,7 mL/s w każdej grupie leczenia. Terapia skojarzona była statystycznie lepsza od każdej z monoterapii pod względem zwiększenia Qmax w miesiącu 24, pierwotnym punkcie czasowym dla tego punktu końcowego. W Miesiącu 24. średni wzrost Qmax w stosunku do wartości wyjściowej (±SD) wynosił 2,4 (±5,26) mL/s dla leczenia skojarzonego, 1,9 (±5,10) mL/s dla AVODART i 0,9 (±4.57) mL/s dla tamsulosyny, ze średnią różnicą pomiędzy połączeniem a produktem AVODART wynoszącą 0,5 mL/s (P = 0,003; ) oraz pomiędzy połączeniem a tamsulosyną wynoszącą 1,5 mL/s (P <0,001; ). Różnica ta była widoczna do 6. miesiąca i utrzymywała się do 24. miesiąca. Patrz Rycina 7.
Dodatkowa poprawa Qmax w przypadku terapii skojarzonej w stosunku do monoterapii produktem AVODART nie była już statystycznie istotna w Miesiącu 48.
Rycina 7: Qmax Change from Baseline over a 24-Month Period (Randomized, Double-blind, Parallel-Group Trial )
Effect On Prostate Volume
Średnia objętość gruczołu krokowego w momencie rozpoczęcia badania wynosiła około 55 cm3. W miesiącu 24, pierwotnym punkcie czasowym dla tego punktu końcowego, średnie procentowe zmiany objętości gruczołu krokowego w stosunku do wartości wyjściowej (±SD) wynosiły -26,9% (±22,57) dla terapii skojarzonej, -28,0% (±24,88) dla AVODART i 0% (±31.14) dla tamsulosyny, ze średnią różnicą między leczeniem skojarzonym a AVODART wynoszącą 1,1% (P = NS; ) oraz między leczeniem skojarzonym a tamsulosyną wynoszącą -26,9% (P <0,001; ). Podobne zmiany zaobserwowano w miesiącu 48: -27,3% (±24,91) dla terapii skojarzonej, -28,0% (±25,74) dla AVODART i +4,6% (±35,45) dla tamsulosyny.