W niewielkiej grupie kobiet, cykl menstruacyjny był związany ze spektrum chorób dermatologicznych, w tym wyprysk, rumień wielopostaciowy, zapalenie jamy ustnej, zmiany grudkowo-krostkowe, zapalenie mieszków włosowych, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i inne (Tabela 1). Ponieważ najczęściej identyfikowaną przyczyną jest wrażliwość na progesteron, choroby dermatologiczne związane z cyklem miesiączkowym zostały nazwane autoimmunologicznym progesteronowym zapaleniem skóry (autoimmune progesterone dermatitis – APD). Pierwszy udokumentowany przypadek APD miał miejsce w 1921 roku, kiedy to surowica przedmiesiączkowa wywołała u pacjentki ostre zmiany pokrzywkowe. Ponadto wykazano, że surowica przedmiesiączkowa pacjentki może być stosowana do odczulania i poprawy objawów. Od 1921 roku w literaturze medycznej opublikowano około 50 przypadków APD.
Cechy kliniczne
Objawy kliniczne APD (wyprysk, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy itp.) rozpoczynają się zwykle 3-10 dni przed wystąpieniem miesiączki, a kończą 1-2 dni po jej wystąpieniu. Nasilenie objawów może być różne, od prawie niewyczuwalnego do anafilaktycznego, a objawy mogą mieć charakter postępujący. Nie ma specyficznych cech histologicznych w biopsji APD. Wiek wystąpienia choroby jest zmienny, przy czym najwcześniejszy wiek zgłaszany jest w momencie menarche . W niektórych badaniach zauważono, że większość pacjentek przyjmowała doustne środki antykoncepcyjne (OCP) przed wystąpieniem APD, ale istnieją liczne przypadki, w których kobiety nigdy nie były narażone na egzogenny progesteron .
Objawy APD korelują z poziomem progesteronu podczas fazy lutealnej cyklu miesiączkowego. Progesteron zaczyna rosnąć 14 dni przed rozpoczęciem miesiączki, osiąga szczyt 7 dni przed miesiączką i powraca do niskiego poziomu wyjściowego 1-2 dni po rozpoczęciu miesiączki. W badaniach, w których poszukiwano czynnika etiologicznego, najczęściej stwierdzano obecność progesteronu. Jednak poziom estrogenów, prostacykliny i gonadotropin korelował z objawami w niektórych przypadkach .
Objawy mogą pojawić się po raz pierwszy, poprawić się lub pogorszyć podczas ciąży i okresu okołoporodowego. Ponadto APD w czasie ciąży jest związane z samoistnymi poronieniami. Ciąża wiąże się ze wzrostem stężenia progesteronu u matki, co może tłumaczyć wystąpienie lub pogorszenie objawów. W odniesieniu do poprawy objawów w czasie ciąży, pojawiło się wiele teorii. Wyjaśnienia obejmują powolny wzrost progesteronu w czasie ciąży, który działa jako metoda desensytyzacji, zmniejszenie matczynej odpowiedzi immunologicznej w czasie ciąży lub zwiększoną produkcję przeciwzapalnych glikokortykoidów.
Patogeneza
Dokładna patogeneza APD jest nieznana. Jeśli początkowo stosowane są egzogenne progesterony (tj. OCP), można sobie wyobrazić, że wychwyt przez komórki prezentujące antygen i prezentacja komórkom TH2 może prowadzić do późniejszej syntezy IgE; jednak ten mechanizm nie wyjaśniałby patogenezy u pacjentów takich jak nasz, u których APD wystąpiło przed ekspozycją na egzogenny progesteron. Niektórzy autorzy sugerują, że hydrokortyzon lub 17-α-hydroksyprogesteron wykazują wrażliwość krzyżową z progesteronem i mogą powodować początkowe uczulenie, ale nie obserwowano tego we wszystkich badaniach .
Aby dokładniej określić patogenezę, zbadano przeciwciała przeciwko progesteronowi. Używając technik immunofluorescencyjnych i testów degranulacji bazofilów, badania wykazały, że takie przeciwciała istnieją u niektórych pacjentów z APD. Jednakże, odnotowano również negatywne wyniki w poszukiwaniu przeciwciał. Ponadto, wyniki testów skórnych z progesteronem wykazały reakcje natychmiastowe (w ciągu 30 minut), reakcje opóźnione (24-48 godzin później) oraz reakcje o cechach zarówno natychmiastowych, jak i opóźnionych. Przypuszczalnie wskazuje to na reakcje nadwrażliwości zarówno typu I, jak i typu IV. Progesteron ma również bezpośrednie działanie uwalniające histaminę na mastocyty, jednak przeprowadzono bardzo niewiele badań potwierdzających tę hipotezę. Ponadto w jednym z badań stwierdzono in vitro wzrost uwalniania interferonu-γ, co może sugerować rolę cytokin typu TH1 w APD.
Eozynofile mogą być również zaangażowane w patogenezę APD. Eozynofilia w niektórych przypadkach była skorelowana z objawami skórnymi, a w badaniach stwierdzono zmniejszenie całkowitej liczby eozynofilów po leczeniu. Do ustalenia pozostaje, czy zwiększona liczba eozynofilów jest odpowiedzią na cytokiny z limfocytów, czy też odgrywa podstawową rolę mechanistyczną w APD.
Diagnoza
Diagnoza APD wymaga odpowiedniego wywiadu klinicznego, któremu towarzyszy test śródskórnego wstrzyknięcia progesteronu. Preferowane jest badanie z użyciem wodnej zawiesiny progesteronu lub wodnego roztworu alkoholu, ponieważ progesteron w oleju może wywołać reakcję podrażnieniową, chociaż w wielu opublikowanych opisach przypadków do badania użyto progesteronu w oleju. Różni autorzy opowiedzieli się za różnymi ilościami progesteronu lub medroksyprogesteronu, które mają być stosowane do badań. Jak to miało miejsce w niektórych wcześniejszych badaniach, u prezentowanej pacjentki badano progesteron w roztworze wodnym w stężeniu 50 mg/ml.
Jak wspomniano powyżej, APD może być spowodowana natychmiastową lub opóźnioną reakcją nadwrażliwości. Dlatego też wynik badania śródskórnego może być dodatni dopiero po 24-48 godzinach. Ponadto, niektórzy autorzy zalecają wykonanie testów płatkowych z progesteronem w celu dalszej oceny reakcji nadwrażliwości. Warto zauważyć, że testy śródskórne były ujemne u niektórych pacjentów z typowymi objawami klinicznymi APD, u których nastąpiła poprawa po leczeniu APD .
Niektórzy autorzy zalecają dalsze testy w celu oceny dowodów immunologicznych w APD. Należą do nich krążące przeciwciała przeciwko progesteronowi, testy granulacji bazofilów, bezpośrednia i pośrednia immunofluorescencja komórek luteinizujących ciałka żółtego, uwalnianie interferonu-γ in vitro oraz krążące przeciwciała przeciwko 17-α-hydroksyprogesteronowi. Jednak w większości opisów przypadków w literaturze medycznej nie sprawdza się rutynowo, czy istnieją serologiczne dowody APD, a w przypadku ich sprawdzenia markery te nie zawsze okazują się wiarygodne. Wynika to najprawdopodobniej z faktu, że, jak wspomniano powyżej, patogeneza APD jest nie do końca poznana.
Leczenie
Autoimmunologiczne progesteronowe zapalenie skóry jest zwykle oporne na konwencjonalne leczenie, takie jak leki przeciwhistaminowe. W niektórych badaniach wykazano, że stosowanie glikokortykoidów systemowych, zwykle w dużych dawkach, pozwala kontrolować zmiany skórne w APD, ale w innych nie. We wczesnych doniesieniach na temat APD opisywano próby odczulania progesteronem, a niektórzy autorzy podejmowali nawet próby iniekcji pochodzących z ciałka żółtego. Wyniki były jednak zwykle tymczasowe, a takie metody leczenia obecnie wypadły z łask.
Obecne metody leczenia często próbują hamować wydzielanie endogennego progesteronu poprzez supresję owulacji. W tabeli 2 wymieniono niektóre z farmakologicznych strategii stosowanych w APD. Doustne środki antykoncepcyjne (OCP) są często stosowane jako terapia wstępna, ale ich skuteczność jest ograniczona, prawdopodobnie z powodu faktu, że praktycznie wszystkie OCP zawierają komponentę progesteronową. W leczeniu APD stosowano również skoniugowane estrogeny. Wykazały one poprawę u wielu pacjentek, ale często wymagały dużych dawek. Jednak ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium w przypadku stosowania skoniugowanych estrogenów, leczenie to nie jest obecnie powszechnie stosowane.
W APD stosuje się obecnie różne inne metody leczenia i nie ma jednoznacznego leczenia z wyboru. Agoniści GnRH, tacy jak buserelina i triptorelina, byli wykorzystywani do wywoływania remisji objawów poprzez powodowanie supresji jajników. Jednakże, działania niepożądane obejmują objawy niedoboru estrogenów (uderzenia gorąca, suchość pochwy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości), a suplementacja estrogenów może być konieczna. Alkilowane sterydy, takie jak stanozol, zostały wykorzystane do skutecznego tłumienia owulacji, czasami w połączeniu z przewlekłym niskich dawek kortykosteroidów . Działania niepożądane sterydów alkailated obejmują nieprawidłowy wzrost włosów na twarzy lub ciała, zaburzenia czynności wątroby i zaburzenia nastroju, z których każdy może ograniczyć ich stosowanie. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych niektórzy autorzy zalecają stosowanie steroidów alkailowanych tylko w okresie okołomiesiączkowym. Inną opcją terapeutyczną stosowaną w APD jest antyestrogen tamoksyfen, który również może hamować owulację. Podobnie jak w przypadku agonistów GnRH, u pacjentek przyjmujących tamoksyfen mogą wystąpić objawy niedoboru estrogenów. Ponadto, tamoksyfen był związany ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej i powstawania zaćmy. U niektórych pacjentów z nie ustępującymi objawami APD konieczna była obustronna ooforektomia. Chociaż to ostateczne leczenie było skuteczne w kontrolowaniu objawów, obecnie jest ono rzadko stosowane przed wyczerpaniem wszystkich opcji medycznych.