Aminoglikozydy wykazują zależną od stężenia aktywność bakteriobójczą wobec „większości gram-ujemnych tlenowych i fakultatywnych beztlenowych pałeczek”, ale nie wobec gram-ujemnych beztlenowców i większości bakterii gram-dodatnich. Wymagają one jedynie krótkiego czasu kontaktu i są najbardziej skuteczne wobec podatnych populacji bakterii, które szybko się namnażają. Działania te przypisuje się podstawowemu sposobowi działania jako inhibitorom syntezy białek, chociaż w przypadku niektórych specyficznych środków sugeruje się istnienie dodatkowych mechanizmów i/lub dokładne opisy mechanistyczne są jak dotąd niedostępne.
Zahamowanie syntezy białek odbywa się poprzez zależne od energii wiązanie aminoglikozydów, czasami nieodwracalne, z cytozolowym, związanym z błoną komórkową rybosomem bakteryjnym (obraz po prawej). (Aminoglikozydy najpierw przekraczają bakteryjne ściany komórkowe -lipopolisacharyd u bakterii gram-ujemnych – i błony komórkowe, gdzie są aktywnie transportowane). Podczas gdy specyficzne etapy syntezy białek, na które wpływają aminoglikozydy, mogą się nieco różnić w zależności od konkretnego środka aminoglikozydowego, podobnie jak ich powinowactwo i stopień wiązania, obecność aminoglikozydów w cytozolu ogólnie zaburza wydłużanie peptydów w podjednostce rybosomalnej 30S, powodując niedokładną translację mRNA, a tym samym biosyntezę białek, które są obcięte lub mają zmieniony skład aminokwasów w poszczególnych punktach. W szczególności, wiązanie upośledza korektę translacji, prowadząc do błędnego odczytania komunikatu RNA, przedwczesnej terminacji lub obu, a zatem do niedokładności przetłumaczonego produktu białkowego. Podzbiór nieprawidłowych białek, które są włączone do błony komórkowej bakterii może następnie prowadzić do zmian w jej przepuszczalności, a następnie do „dalszej stymulacji transportu aminoglikozydów”. Część aminocukrowa tej klasy cząsteczek (np. 2-deoksystreptamina w kanamycynach, gentamycynach i tobramycynie, patrz wyżej) jest zaangażowana w wiązanie się małej cząsteczki ze strukturami rybosomalnymi, co prowadzi do niewierności w translacji (ibid.). Zahamowanie translokacji rybosomalnej, tj. przemieszczania peptydylo-tRNA z miejsca A do miejsca P, również zostało zasugerowane. Ostatnie eksperymenty śledzenia pojedynczych cząsteczek w żywej E. coli wykazały ciągłą, ale wolniejszą syntezę białek po traktowaniu różnymi lekami aminoglikozydowymi. (Spektynomycyna, pokrewna, ale o odrębnej strukturze chemicznej klasa często omawiana z aminoglikozydami, nie wywołuje błędnego odczytu mRNA i generalnie nie jest bakteriobójcza.)
Wreszcie, kolejny „efekt błony komórkowej” również występuje w przypadku aminoglikozydów; „funkcjonalna integralność błony komórkowej bakterii” może zostać utracona, później w przebiegu czasowym ekspozycji na aminoglikozyd i jego transportu.
Farmakokinetyka i farmakodynamikaEdit
Istnieje znaczna zmienność w relacji pomiędzy podaną dawką a wynikowym stężeniem leku w osoczu krwi. W celu uzyskania właściwej dawki konieczne jest terapeutyczne monitorowanie leków (TDM). Środki te wykazują efekt poantybiotykowy, w którym nie ma lub jest bardzo mały poziom leku wykrywalny we krwi, ale nadal wydaje się, że następuje zahamowanie ponownego wzrostu bakterii. Wynika to z silnego, nieodwracalnego wiązania się z rybosomem i pozostaje wewnątrzkomórkowo długo po spadku poziomu leku w osoczu, co pozwala na wydłużenie odstępu między dawkami. W zależności od stężenia działają bakteriostatycznie lub bakteriobójczo.
WskazaniaEdit
Aminoglikozydy są przydatne przede wszystkim w zakażeniach wywołanych przez tlenowe, Gram-ujemne bakterie, takie jak Pseudomonas, Acinetobacter i Enterobacter. Ponadto niektóre prątki gruźlicy, w tym bakterie wywołujące gruźlicę, są wrażliwe na aminoglikozydy. Streptomycyna była pierwszym skutecznym lekiem w leczeniu gruźlicy, choć rola aminoglikozydów, takich jak streptomycyna i amikacyna, została przyćmiona (ze względu na ich toksyczność i niewygodną drogę podania) z wyjątkiem szczepów wielolekoopornych. Najczęstszym zastosowaniem aminoglikozydów jest empiryczna terapia poważnych zakażeń, takich jak sepsa, powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne, powikłane zakażenia dróg moczowych i szpitalne zakażenia dróg oddechowych. Zwykle po wyhodowaniu kultur drobnoustrojów wywołujących zakażenie i zbadaniu ich lekowrażliwości odstawia się aminoglikozydy na rzecz mniej toksycznych antybiotyków.
Jak wspomniano, aminoglikozydy są w większości przypadków nieskuteczne wobec bakterii beztlenowych, grzybów i wirusów. Zakażenia wywołane przez bakterie Gram-dodatnie mogą być również leczone aminoglikozydami, ale inne rodzaje antybiotyków są silniejsze i mniej szkodliwe dla gospodarza. W przeszłości aminoglikozydy były stosowane w połączeniu z antybiotykami beta-laktamowymi w zakażeniach paciorkowcowych ze względu na ich synergistyczne działanie, w szczególności w zapaleniu wsierdzia. Jedną z najczęstszych kombinacji jest ampicylina (antybiotyk beta-laktamowy lub związany z penicyliną) i gentamycyna. Często personel szpitalny określa to połączenie jako „amp i gent” lub ostatnio „pen i gent” dla penicyliny i gentamycyny.
Nonsense suppressionEdit
Zakłócenie korekty mRNA zostało wykorzystane w leczeniu chorób genetycznych, które wynikają z przedwczesnego zatrzymania kodonów (prowadzącego do wczesnego zakończenia syntezy białka i obciętych białek). Aminoglikozydy mogą powodować, że komórka pokonuje kodony stop, wstawia losowy aminokwas i wyraża pełnowartościowe białko. Gentamycyna aminoglikozydowa była stosowana w leczeniu komórek mukowiscydozy (CF) w laboratorium, aby pobudzić je do wzrostu pełnowartościowych białek. Mukowiscydoza jest spowodowana mutacją w genie kodującym białko CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). W około 10% przypadków CF, mutacja w tym genie powoduje jego wczesną terminację podczas translacji, co prowadzi do powstania okrojonego i niefunkcjonalnego białka CFTR. Uważa się, że gentamycyna zniekształca strukturę kompleksu rybosom-RNA, prowadząc do błędnego odczytania kodonu terminacji, co powoduje, że rybosom „pomija” sekwencję stop i kontynuuje normalną elongację i produkcję białka CFTR.
.