Pheochromozytom – Behandlung und Diagnose

Pheochromozytom: Definition

Pheochromozytome, manchmal auch einfach als „Phäos“ bezeichnet, sind seltene Tumore, die sich im inneren Bereich (Medulla) der Nebenniere entwickeln.

Das Nebennierenmark spielt eine entscheidende Rolle bei der Synthese und Sekretion von Katecholaminen – Hormonen wie Epinephrin (Adrenalin) und Norepinephrin (Noradrenalin). Wenn der Körper unter Stress steht, werden diese Hormone freigesetzt, um die „Kampf-oder-Flucht“-Reaktion einzuleiten, die schnelle physiologische Veränderungen wie eine erhöhte Herzfrequenz und einen Anstieg des Blutflusses zu wichtigen Organen bewirkt. Diese hormonellen Wirkungen treten innerhalb von Sekunden auf. Phäochromozytome überproduzieren Katecholamine und bringen so das normale Gleichgewicht der Stressreaktionshormone des Körpers durcheinander. Obwohl sich die meisten Phäochromozytome im Nebennierenmark entwickeln, ist es möglich, Phäochromozytome in anderen Katecholamin-produzierenden Bereichen wie dem Bauch, dem Becken, der Brust und dem Hals zu finden.

Vormals bezeichneten viele Ärzte das Phäochromozytom als „den 10-Prozent-Tumor“, was bedeutet, dass 10 % der Fälle familiär (vererbt), 10 % bilateral (sowohl die rechte als auch die linke Nebenniere betreffend), 10 % bösartig (Krebsmetastasen an anderen Stellen im Körper aufweisend), 10 % bei Kindern und 10 % außerhalb der Nebennieren liegend sind. Jüngste Fortschritte in unserem Verständnis der Genetik des Phäochromozytoms haben die Ärzte gezwungen, die 10%-Regel aufzugeben, da sie eine zu starke Vereinfachung darstellt (siehe „Was verursacht Phäochromozytome“ unten).

Wie häufig sind Phäochromozytome?

Pheochromozytome treten bei etwa 1-2 Personen pro 100.000 Erwachsene pro Jahr auf. Bei etwa 1 von 500 Menschen mit Bluthochdruck wird irgendwann ein Phäochromozytom festgestellt. Das häufigste Alter für die Entwicklung von Phäochromozytomen liegt in den 40er und 50er Jahren. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen.

Symptome und Anzeichen

Hoher Blutdruck (Hypertonie) ist das häufigste Problem, das auf Phäochromozytome zurückzuführen ist. Dies ist eine Folge der vermehrten Freisetzung der Katecholamine Epinephrin und Norepinephrin. Da sich jeder Tumor vom anderen unterscheidet, kann es bei Patienten mit Phäochromozytomen entweder zu einem konstant hohen Blutdruck kommen (aufgrund der konstanten Hormonausschüttung) oder zu episodischen Blutdruckspitzen (aufgrund zufälliger Hormonschübe).

Symptome des Phäochromozytoms sind oft mit Blutdruckspitzen verbunden. Die Betroffenen berichten häufig, dass sie ohne ersichtlichen Grund einen plötzlichen „Adrenalinrausch“ verspüren, der bis zu mehrmals am Tag auftreten kann. Viele Patienten berichten, dass sportliche Betätigung Phäochromozytom-„Schübe“ hervorrufen kann. Typische Symptome sind:

• Starke Kopfschmerzen
• Klopfen oder schneller Herzschlag
• Starkes Schwitzen
• Erröten oder Hitzegefühl
• Brustschmerzen oder Druck auf der Brust

Sind Phäochromozytome gefährlich?

Ja. Katecholamine gehören zu den stärksten Hormonen im menschlichen Körper, und übermäßige Mengen können tödlich sein. Aus diesem Grund gelten Phäochromozytome als der wahrscheinlich risikoreichste Tumor, den Mediziner behandeln. Da sie wesentliche Regulatoren des Blutdrucks sind, werden Katecholamine normalerweise im Rahmen eines empfindlichen Gleichgewichts freigesetzt. Die schwankenden Katecholaminspiegel, die bei Phäochromozytom-Patienten zu beobachten sind, können Organschäden durch gefährlich hohen Blutdruck verursachen, was zu:

• Tod
• Herzinfarkt
• Schlaganfall
• Nierenversagen

Auf der anderen Seite erleben einige Phäochromozytom-Patienten einen Schock (gefährlich niedriger Blutdruck), wenn der Katecholaminspiegel plötzlich und unvorhersehbar abfällt.

Zurück zum Anfang

Prognose

Mit modernen medizinischen und chirurgischen Techniken geht es den meisten Patienten, die in einem Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung von Phäochromozytomen behandelt werden, sehr gut. Veröffentlichte Berichte vor 1960 zeigten sehr hohe Sterberaten, manchmal über 50%, während der Behandlung des Phäochromozytoms. Heute liegt das Sterberisiko in fachkundigen Händen bei weniger als 2 %. Ein unbehandeltes Phäochromozytom ist häufig tödlich. Ein kleiner Teil der Patienten muss nach der ersten Operation wegen eines bösartigen Phäochromozytoms weiter behandelt werden (siehe unten: Wie oft sind Phäochromozytome bösartig?).

Was verursacht Phäochromozytome?

Die meisten Phäochromozytome sind sporadisch, das heißt, sie treten zufällig und ohne erkennbaren Grund auf. Man weiß, dass die Tumoren aus Chromaffinzellen (spezialisierte Zellen, die Katecholamin-Vorläufer-Aminosäuren aufnehmen) entstehen, die im Nebennierenmark konzentriert sind, aber auch in kleinen Ansammlungen außerhalb der Nebennieren existieren. Jüngste Forschungen (ab 2003) haben eindeutig gezeigt, dass viel mehr Phäochromozytome familiär (vererbt oder syndromal) sind als bisher angenommen. Experten gehen heute davon aus, dass zwischen 20% und 35% der Phäochromozytome familiär bedingt sind – damit ist die 10%-Regel hinfällig. Phäochromozytom-assoziierte Mutationen werden autosomal-dominant weitergegeben, was bedeutet, dass alle Kinder betroffener Eltern eine 50%ige Chance haben, das abnorme Gen zu erhalten. Zu den erblichen Syndromen, die mit dem Phäochromozytom in Verbindung gebracht wurden, gehören:

• Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN-2, sowohl Typ -2A als auch -2B)
• Neurofibromatose 1 (NF-1)
• Von-Hippel-Lindau-Krankheit (VHL)
• Familiäres Phäochromozytom/Paragangliom-Syndrom (SDHB, SDHD)

Besonderheiten bei vererbten Phäochromozytomen

Patienten mit vererbten Phäochromozytom-Syndromen weisen einzigartige Merkmale auf. Da die Mutation in jeder Zelle des Körpers vorhanden ist, haben alle chromaffinen Zellen eine Chance, irgendwann im Laufe des Lebens zu einem Phäochromozytom-Tumor zu wachsen. Wie nicht anders zu erwarten, entwickeln vererbte Phäochromozytom-Patienten daher viel häufiger multiple und außerhalb der Nebenniere liegende Tumoren. Diese müssen vor jedem Operationsversuch sorgfältig erkannt werden.

Erbliche Phäochromozytom-Syndrome sind unterschiedlich penetrant, was bedeutet, dass nur ein Bruchteil der Menschen, die das Gen tragen, schließlich einen oder mehrere Phäochromozytom-Tumore entwickeln. Ungefähre Penetrationsraten sind 40 % für MEN-2, 1 % für NF-1, 20 % für VHL und bis zu 80 % für SDHB/SDHD.

Wie oft sind Phäochromozytome bösartig?

Ungewöhnlich – glücklicherweise ist die Mehrzahl der Phäochromozytome gutartig. Die Wahrscheinlichkeit eines bösartigen Phäochromozytoms scheint stark von der zugrunde liegenden Mutation abzuhängen. Bei den meisten sporadischen Phäochromozytomen entpuppen sich weniger als 10 % als bösartig. Die höchste Malignitätsrate ist mit der SDHB-Mutation assoziiert (familiäres Phäochromozytom/Paragangliom-Syndrom), die eine Malignitätsrate von über 50 % aufweisen kann.

Wie werden Phäochromozytome diagnostiziert?

Die Diagnosestellung eines Phäochromozytoms hängt vom Nachweis eines signifikanten Katecholaminüberschusses ab. Die Spiegel von Adrenalin (Epinephrin), Noradrenalin (Norepinephrin) und deren Metaboliten (Abbauprodukte von Adrenalin und Noradrenalin) können entweder im Urin oder im Blut gemessen werden. Zu den Katecholamin-Metaboliten gehören Metanephrin, Normetanephrin, Dopamin und Vanillylmandelsäure (VMA). Da die Katecholaminausschüttung im Laufe des Tages schwankt, ist die beste Methode zur Diagnose von Phäochromozytomen eine 24-Stunden-Urinsammlung. Dazu wird von einem medizinischen Labor ein spezieller Urinbehälter mit einer geringen Menge an Konservierungsmittel besorgt und mit dem Urin eines ganzen Tages gefüllt. Der Test ist etwas umständlich, aber aufgrund seiner Zuverlässigkeit und unübertroffenen Spezifität die Mühe wert. Häufig muss die 24-Stunden-Urinsammlung mehr als einmal durchgeführt werden, um diagnostische Sicherheit zu erlangen.

Ein 24-Stunden-Urintest auf Phäochromozytom gilt als positiv, wenn die Katecholaminwerte das Zweifache der oberen Normgrenze überschreiten. Viele Menschen, insbesondere solche mit Bluthochdruck, haben leicht erhöhte Katecholaminwerte, die technisch gesehen über dem liegen, was als Normalbereich gilt, aber unter dem zweifachen oberen Grenzwert liegen. Praktisch keiner dieser Menschen mit leichtem Katecholamin-Überschuss wird sich letztendlich als Phäochromozytom entpuppen.

Zurück zum Anfang

Können Bluttests zur Diagnose von Phäochromozytomen verwendet werden?

Manchmal. Bluttests gibt es für Metanephrin, Normetanephrin und Chromogranin A. Der am häufigsten angeordnete Bluttest für Phäochromozytome ist der Test auf freies Metanephrin im Plasma. Obwohl er bequemer zu erhalten ist als eine 24-Stunden-Urinsammlung, ist der Test auf plasmafreies Metanephrin von häufigen falsch-positiven Ergebnissen geplagt. Mit anderen Worten, der Test erzeugt einen falschen Alarm, bei dem der Patient scheinbar ein Phäochromozytom hat, in Wirklichkeit aber nicht. Falsch positive Ergebnisse wie diese sind eine häufige Quelle der Verwirrung für Patienten und Ärzte gleichermaßen. Aus diesem Grund bleibt der 24-Stunden-Urintest der Goldstandard.

Wie werden Phäochromozytome lokalisiert?

Bildgebende Tests und Scans Bildgebende Untersuchungen sollten nur durchgeführt werden, nachdem die Diagnose eines Phäochromozytoms mit dem 24-Stunden-Urintest gestellt wurde. Mehrere Arten von Scans können zur Lokalisierung von Phäochromozytomen verwendet werden. Dazu gehören Querschnitts-Scans, funktionelle Scans und co-registrierte (hybride Querschnitts- und funktionelle) Scans. Querschnitts-Scans liefern detaillierte anatomische Informationen, während funktionelle Scans spezifische Moleküle (markiert mit winzigen Mengen eines radioaktiven Tracers) verwenden, die auf bestimmte Tumoreigenschaften abzielen.

• Querschnittsscans
• Computertomographie (CT oder CAT-Scan)
• Magnetresonanztomographie (MRI)

Funktionsscans

• 131I-Meta-Jodbenzylguanidin-Szintigraphie (MIBG-Scan)
• 18F-Desoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie (regulärer PET-Scan, auch bekannt als FDG-PET-Scan)

Ko-Registrierte Scans

• FDG-PET/CT-Scan
• 18F-DOPA PET/CT-Scan

Von den oben genannten werden CT und MRT aufgrund ihrer breiten Verfügbarkeit am häufigsten verwendet. Auch das MIBG-Scanning wird häufig eingesetzt, wobei die Qualität der Bilder stark von der Erfahrung des Zentrums abhängt. Das MIBG-Scanning ist hochspezifisch für das Phäochromozytom und hat den zusätzlichen Vorteil, dass es in der Lage ist, mehrere Tumorbereiche (auch als Herde bezeichnet) zu lokalisieren. Die regelmäßige FDG-PET ist nützlich, um schnell wachsende Tumoren zu identifizieren, die große Mengen an Glukose (Zucker) verbrauchen. Es ist in der Lage, eine Untergruppe von Phäochromozytomen abzubilden.

18F-DOPA-PET/CT-Scans sind die fortschrittlichsten der oben genannten Bildgebungsverfahren. Dieser hochempfindliche, koregistrierte Scan vereint anatomische Definition und funktionelle Daten in einer einzigen, dreidimensionalen Landschaft. Es ist sehr zuverlässig bei der Erkennung multipler Tumorherde und hat das MIBG-Scannen, sofern verfügbar, übertroffen. Der 18F-DOPA-PET/CT-Scan ist nur an ausgewählten Spezialzentren wie den National Institutes of Health (NIH), der UCLA und einigen wenigen Standorten in Europa verfügbar.

Wie werden Phäochromozytome behandelt?

Die große Mehrheit der Phäochromozytome wird erfolgreich mit einer Operation behandelt. Eine Operation kann nur nach sorgfältiger Gabe von Alpha-Blockern (Medikamente wie z. B. Phenxoybenzamin, die den Körper weniger empfindlich für Katecholaminschübe machen) über mindestens zwei bis drei Wochen vor der Operation sicher durchgeführt werden. Die Bedeutung einer sorgfältigen präoperativen Konditionierung mit Alphablockern kann nicht hoch genug eingeschätzt werden. In der Tat ist diese einzelne Intervention weitgehend für die Verbesserungen der Ergebnisse verantwortlich, die Phäochromozytom-Patienten in den letzten fünfzig Jahren erfahren haben. In ausgewählten Fällen können Betablocker (Medikamente, die die Herzfrequenz verlangsamen) hinzugefügt werden, nachdem eine adäquate Alpha-Blockade etabliert wurde.

In Expertenzentren werden die meisten Phäochromozytome laparoskopisch entfernt. Dies gilt für die meisten Tumoren, die von den Nebennieren ausgehen, sowie für ausgewählte Tumoren, die an anderen Stellen entstehen. Der Schlüssel zu einer erfolgreichen Operation ist eine effektive Teamarbeit zwischen Chirurg und Anästhesist. Mit anderen Worten: Sowohl der Chirurg als auch der Anästhesist müssen sich mit der Behandlung von Phäochromozytomen auskennen und idealerweise haben beide bereits mehrere ähnliche Operationen gemeinsam durchgeführt.

Nach der Operation müssen die Patienten häufig auf der Intensivstation überwacht werden. Die meisten Patienten, die sich einer laparoskopischen Operation unterziehen, bleiben ein bis zwei Tage im Krankenhaus und kehren danach innerhalb von ein bis zwei Wochen zu ihren normalen Aktivitäten zurück.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es beim malignen Phäochromozytom?

Nach einer aggressiven Operation sind folgende adjuvante Behandlungsmöglichkeiten möglich:

• Kombinationschemotherapie
• Externe Strahlentherapie
• Hochdosierte 131I-Meta-Jodbenzylguanidin (MIBG)-Radionuklidtherapie

Natürlich muss ein anhaltender Hormonüberschuss in allen Fällen, in denen der Katecholaminspiegel nach der Operation nachweislich hoch bleibt, mit einer Langzeit-Alpha-Blocker-Therapie behandelt werden. Die MIBG-Radionuklidtherapie ist an einer kleinen Anzahl von Zentren in den USA im Rahmen eines Forschungsprotokolls verfügbar.

Zurück zum Anfang