Na de Mount Carmel High School te hebben doorlopen, ging Walker naar de Universiteit van Kentucky, waar hij een volledige beurs kreeg aangeboden in ruil voor het spelen voor Rick Pitino. Aan het eind van zijn tweede jaar meldde hij zich voor de National Basketball Association Draft. In 1996 maakte hij officieel deel uit van de 1996 NBA Draft waarin hij door de Boston Celtics als 6e werd gekozen.
Hij speelde bij de Boston Celtics van 1996-97 tot en met 2002-2003 seizoenen. Precies 9 1/2 dag voor het seizoen 2003-04 begon, werd Walker verhandeld aan de Dallas Mavericks, maar hij werd slechts in zeer beperkte mate gebruikt omdat het team al bestond uit basketbalspelers van hoog kaliber, zoals Antawn Jamison. Het jaar daarop werd Walker, samen met Tony Delk, opnieuw verhandeld aan de Atlanta Hawks in ruil voor een draft pick, Alan Henderson, en Jason Terry. Een jaar later werd hij opnieuw verhandeld aan de Boston Celtics die een eerste ronde pick, Tom Gugliotta, Gary Payton, en Michael Stewart naar de Atlanta Hawks stuurden.
In datzelfde jaar werd Walker onderdeel van de grootste trade deal in de geschiedenis van de NBA waarbij 5 teams en 13 spelers betrokken waren. Hij werd naar de Miami Heat gestuurd. Hij speelde bij de Heat tot 2007. Hij behaalde zijn eerste NBA kampioenschap in 2006 waar hij 11 rebounds en 14 punten bijdroeg. In oktober 2007 werd hij opnieuw verhandeld aan de Minnesota Timberwolves samen met Wayne Siemen, Michael Doleac, een tegenprestatie in cash en een eerste ronde pick, in ruil voor Mark Blount en Ricky Davis. In 2008 werd hij verhandeld aan de Memphis Grizzlies, maar hij speelde slechts in twee voorseizoenen. Daarna speelde Antoine Walker ook nog voor Guaynabo Mets en Idaho Stampede.
In mei 2010 vroeg Antoine Walker een Chapter 7 faillissement aan met een totaal vermogen van 4,3 miljoen dollar en 12,7 miljoen dollar schuld.