Atypische antipsychotica verschillen per definitie van de typische antipsychotica doordat ze aanzienlijk minder extrapyramidale symptomen veroorzaken en een lager risico op tardieve dyskinesie hebben in kwetsbare klinische populaties bij doses die een vergelijkbare controle van de psychose opleveren. De atypische middelen verschillen van de gewone middelen in hun werkingsmechanisme, maar niet alle middelen hebben hetzelfde mechanisme. Veel, maar niet alle, atypische middelen blijken de cognitieve functie te verbeteren, hetgeen hun belangrijkste voordeel zou kunnen zijn met betrekking tot de werkzaamheid. Clozapine, het prototype van deze middelen, blijkt wanen en hallucinaties te verbeteren bij patiënten die niet reageren op andere antipsychotica, en het risico op zelfmoord te verminderen. Deze middelen blijken de corticale dopamine- en acetylcholine-afgifte te verhogen, alsmede een verscheidenheid aan effecten op het glutamatergische systeem te hebben die niet worden gedeeld door de typische middelen. Effecten op neuronale overleving en plasticiteit, samen met verminderde neurotoxiciteit, zouden ook kunnen bijdragen aan hun klinische voordeel ten opzichte van typische neuroleptische middelen.