Het definiëren van ruwweg equivalente doses van antidepressiva is al een hele uitdaging. Een Cochrane-reviewteam heeft een gedetailleerde analyse uitgevoerd op basis van gerandomiseerde trials.1 Hun moeizaam berekende waarde staat in de middelste kolom van de tabel, met klinisch praktische benaderingen aan de rechterkant. (De beschikbare studies lieten geen berekeningen toe voor citalopram of duloxetine).
Veel behandelaars beschouwen 20 mg fluoxetine als een ontoereikende dosis voor een volledig onderzoek. Zij zouden routinematig tot 40 mg ophogen alvorens een conclusie van “been there, done that” toe te staan. In het verlengde daarvan zou de dosis-equivalentietabel kunnen suggereren dat de doses in de rechterkolom de minima zijn voor een eerlijk onderzoek van elk van deze medicijnen. Maar een onderzoek van de beschikbare gegevens ondersteunt deze praktijk niet.
Voor geneesmiddelen met een vlakke dosis-responsrelatie kan een lage dosis dezelfde kans op verbetering bieden als een hogere dosis. Zo heeft de psychofarmacoloog Sheldon Preskorn2 uit compilaties van gerandomiseerde onderzoeken met vaste doses 3 zeer belangrijke grafieken samengesteld, die online beschikbaar zijn en die geen verder voordeel laten zien boven doses sertraline van 50 mg, paroxetine van 20 mg of fluoxetine van 5 mg.2 In een rigoureus overzicht van deze en meer gegevens is de Zwitserse Patricia Berney3 nog stelliger: zij concludeert dat geen van deze medicijnen dosisverhogingen rechtvaardigt als een lage begindosis ineffectief is. Het beschikbare bewijs ondersteunt deze praktijk eenvoudigweg niet, ook al bleek uit een enquête dat 80% van de behandelaars dit zou doen bij een patiënt met minimale respons na 4 weken.3
Omdat het verhogen van de dosis SNRI’s ook de bloeddruk kan verhogen, roept de analyse van Dr. Berney enige twijfel op over deze gebruikelijke aanpak. Zij suggereert dat 75 mg een adequate dosis kan zijn voor een volledig onderzoek van venlafaxine. Alvorens haar analyse te verwerpen op basis van dit lage getal, moet u haar artikel eens bekijken, full-text online.
Toch, in een interessante logische draai aan dit alles, leggen de Stanford Drs Solvason en DeBattista4 uit dat gebrek aan bewijs voor toegenomen voordeel bij verhoogde dosis niet direct pleit tegen het verhogen van de dosis alvorens op te geven en verder te gaan. Zij wijzen erop dat farmaceutische doseringsonderzoeken in het algemeen worden aangedreven om non-inferioriteit aan te tonen. Om relatief kleine verschillen in werkzaamheid tussen doses te detecteren (d.w.z. een dosis-respons relatie) zijn steekproeven van honderden nodig, wat niet de norm is in deze trials.
Op basis van die logica concluderen Solvason en DeBattista dat het verhogen van doses bij patiënten die niet reageren op een initiële dosis niet onredelijk is. Maar ze wijzen er ook op dat op basis van de gegevens die we hebben voor SSRI’s, “het eenvoudigweg aanhouden van de therapeutische minimumdosis … de respons evenveel kan verbeteren als het verhogen van de dosis “4 (Optimal Dosing of Antidepressant Classes; paragraaf 2, online).
Met andere woorden, als de patiënt niet verbetert op een startdosis (bijv. fluoxetine 10 mg, sertraline 50 mg, escitalopram 5 mg), is het verdubbelen van de dosis bij non-responders redelijk. Meer dan 80% van de behandelaars zou dat doen.5 Maar niet verhogen, als men een manier kan vinden om een patiënt therapeutisch te ondersteunen terwijl hij nog 2 tot 4 weken wacht, is net zo gerechtvaardigd. Het verhogen van SRI’s boven deze doses om een “adequaat onderzoek” te kunnen doen, is niet op bewijs gebaseerd.
Twee andere conclusies kunnen uit dit alles worden getrokken: ten eerste, de suggestie dat collega’s in de eerstelijnsgezondheidszorg geen adequate doses antidepressiva gebruiken is niet gerechtvaardigd. Dat was misschien wel zo in de tijd van de tricyclische antidepressiva, die wel aantoonbare minimumdrempels hebben op basis van bloedspiegels. Maar de hier aangehaalde analyses ondersteunen deze remonstrantie van de eerstelijnszorg voor moderne antidepressiva niet.
Ten tweede, een afschrikwekkend verband: misschien moeten we onszelf niet feliciteren als we in consulten pleiten voor het verhogen van antidepressivadoseringen en zien dat patiënten verbeteren. Dosis-respons gegevens suggereren dat het waarschijnlijker is dat andere factoren verantwoordelijk zijn voor die verbeteringen.
Disclosures:
Dr Phelps is directeur van het Mood Disorders Program bij Samaritan Mental Health in Corvallis, OR. Hij is de bipolaire stoornis sectie-editor voor Psychiatric Times.