Unusual co-incidence of Heberden’s and Bouchard’s osteoarthritis, rheumatoid arthritis and haemochromatosis

Sir, Wij beschrijven een 49-jarige vrouwelijke patiënte met symmetrische polyartritiden in de proximale interfalangelale (PIP) gewrichten, metacarpophalangeale (MCP) gewrichten, polsen, enkels en metatarsophalangeale (MTP) gewrichten. De patiënt was 5 jaar eerder gediagnosticeerd met de ziekte van Heberden en Bouchard. Ten tijde van het eerste bezoek, presenteerde de patiënt zich in verminderde conditie, met indrukwekkende zwelling van alle PIP’s en alle distale interfalangeale (DIP) gewrichten, en minder zwelling van MCP’s II en III. Laboratoriumresultaten toonden een ESR van 15/22, een CRP van 17,1 mg/l (normaal <5 mg/l) en een RF van 421 U/ml. HLA-DR4 was positief. Röntgenfoto’s van hand- en vingergewrichten toonden gewrichtsvernauwing van alle PIP’s en DIP’s met kleine erosies in PIP’s III en IV. Een skeletscintigrafie toonde tracerophoping in alle DIP’s, PIP’s, MCP’s en de linkerpols. Op basis van de ACR-criteria voor reumatoïde artritis (RA) werd de diagnose RA gesteld, naast de ziekte van Heberden en de ziekte van Bouchard. De initiële therapie bestond uit 50 mg prednisolon/dag en 75 mg diclofenac b.i.d. voor pijnstilling.

Een maand later, tijdens het afbouwen van prednisolon, waren de gewrichtspijn en zwelling weer toegenomen, en werd een standaard DMARD-therapie met oraal methotrexaat (MTX) 15 mg/week gestart.

Na 2 maanden waren de gewrichtspijnen aanzienlijk afgenomen, en klinisch onderzoek toonde zwelling van alle PIP’s, inclusief PIP I. Vanwege pijn op de borst werd de patiënt opgenomen in het ziekenhuis en werden de volgende laboratoriumuitslagen gevonden (normale waarden tussen haakjes): ESR 8/30 mm, CRP 14 mg/l, hemoglobine 16,3 g/dl (11,7-15.7 g/dl), LDH 319 U/l (120-240 U/l), AST 19 U/l (<15 U/l), ALT 52 U/l (<17 U/l) gamma-GT 26 U/l (4-18 U/l), ijzer 184 µg/dl (60-150 µg/dl), ferritine 1140 ng/ml (10-120 ng/ml), transferrine 179 mg/dl (200-360 mg/dl) en transferrineverzadiging 73% (16-45%). Duplex echografie van de onderste extremiteitsaderen toonde een gedeeltelijke trombose van de linker oppervlakkige vene. Om de oorsprong van de polyglobulinemie verder te verduidelijken, werd een leverbiopsie uitgevoerd en deze toonde vetveranderingen en discrete parenchymale en mesenchymale siderose, maar niet het klassieke beeld van hemochromatose. Kwantitatief was het leverijzer echter sterk verhoogd, tot 1599 µg/g (<900 µg/g). Genetische analyse toonde een HLA-H Cyst-282→Tyr mutatie aan (HLA-H His 63 Asp wt/wt), de diagnose van bekende hemochromatose kon toen worden vastgesteld en MTX werd gestaakt.

Drie maanden later klaagde de patiënte nog steeds over gewrichtszwelling van de PIP’s en gewrichtspijnen in polsen, MCP’s, enkels en MTP’s, en leflunomide (20 mg/dag) in combinatie met rofecoxib werd gestart. Van belang is dat de aanbevolen flebotomieën gedurende 3 maanden niet waren uitgevoerd. Vervolgens toonden de laboratoriumresultaten een verminderde ontstekingsactiviteit (ESR 9/29, CRP 6,5 mg/l), maar stijgende ijzermetabolismeparameters (ijzer 173 µg/dl, ferritine 932 ng/ml, transferrine 168 mg/dl, transferrineverzadiging 58%).

Negen maanden later klaagde de patiënte opnieuw over pijn en zwelling in de PIP’s, de rechter MCP I en de linkerpols. Twee weken eerder was zij gestopt met leflunomide vanwege pijn op de borst. Laboratoriumresultaten toonden een licht verhoogde ziekteactiviteit (ESR 20/45, CRP 19 mg/l). Terwijl de ijzerwaarde weer was gestegen, bleef het ferritinegehalte dalen als gevolg van regelmatige flebotomieën. Aangezien de klinische symptomen nog steeds aanhielden en de ontstekingsziekteactiviteit weer was toegenomen, werd een DMARD-therapie met etanercept gestart, waarna de klinische en serologische activiteit van RA afnam.

Dit verslag beschrijft de ongebruikelijke gelijktijdigheid van Heberden’s en Bouchard’s osteoartritis, RA en bekende hemochromatose bij een 49-jarige vrouwelijke patiënte binnen een korte tijdspanne. De gewrichten die het meest getroffen zijn door RA zijn de MCP’s en de PIP’s, terwijl de voorkeurszones van vingerartrose de DIP’s (ziekte van Heberden) en de PIP’s (ziekte van Bouchard) zijn. Toepassing van de respectievelijke classificatiecriteria toonde de aanwezigheid van beide ziekten bij onze patiënte aan. Familiaire hemochromatose als de meest voorkomende autosomaal recessieve erfelijke ziekte, met een prevalentie van ∼1:400 in Europa, wordt vaak onderschat als oorzaak van arthropathieën . De ziekte wordt veroorzaakt door een homocyge mutatie van het HFE gen op chromosoom 6.

Radiologisch konden bij onze patiënte de typische verschijnselen van Heberden’s en Bouchard’s artrose worden gedocumenteerd aan de DIP en PIP gewrichten. Bovendien zouden de marginale erosies in de PIPs ook een eerste teken van RA kunnen zijn geweest. Bij de beoordeling van de botscintigrafie werden discrete tracerophopingen gezien in sommige MCP/MTP-gewrichten, hetgeen de diagnose RA ondersteunt.

Articulaire symptomen zijn frequente manifestaties van erfelijke hemochromatose (30% van de patiënten), soms vormen ze zelfs de eerste symptomen van de ziekte. Typisch zijn de MCP gewrichten II en III radiologisch betrokken, vaak presenterend als een osteoartritis-achtig beeld. In ons geval konden deze articulaire veranderingen niet worden gezien. Hoewel er verslagen zijn over patiënten bij wie hereditaire hemochromatose werd gemaskeerd als RA, konden deze twee entiteiten bij onze patiënt goed van elkaar worden onderscheiden om de volgende redenen: ten eerste werd RA gediagnosticeerd volgens de vastgestelde criteria; ten tweede trad de ontwikkeling van pathologische laboratoriumwaarden van het ijzermetabolisme definitief op na de diagnose van RA; ten derde wordt RA als chronische ontstekingsziekte gewoonlijk gekenmerkt door een normocytaire, normochrome anemie die gepaard gaat met een verlaagde serumijzer- en transferrineverzadiging; ten vierde verbeterden de symptomen van RA tijdens de behandeling met corticosteroïden en MTX en verergerden ze na het staken van MTX; en ten slotte was er, hoewel de flebotomie als therapie voor hemochromatose helaas pas 6 maanden na de diagnose werd gestart, geen correlatie tussen de mate van articulaire symptomen en de concentratie van ijzer en ferritine (zie Fig. 1). Derhalve kan worden geconcludeerd dat bij deze patiënte klinisch actieve RA (plus Heberden’s en Bouchard’s artrose) geassocieerd was met hemochromatose.

HFE genmutaties zijn beschreven bij patiënten met RA: de prevalentie van de H63D mutatie bleek significant hoger te zijn in een RA populatie vergeleken met gezonde personen; de prevalentie van de Cyst-282→Tyr mutatie, die bij onze patiënte werd gevonden, was echter niet verhoogd in deze populatie .

Noch kan de mogelijkheid niet worden uitgesloten dat hoge ijzerwaarden de ontstekingsactiviteit van RA hebben gemoduleerd, zolang deze waarden niet tot een therapeutisch niveau werden verlaagd (ferritine <50 ng/ml) . In overeenstemming met deze hypothese is het al lang bekend dat ziektemodificerende geneesmiddelen zoals MTX of ciclosporine in staat zijn de serum ijzergehalten bij artritis te verhogen . Van ijzer is bekend dat het op zijn beurt oxidatieve radicaalreacties katalyseert met de daaropvolgende vorming van hydroxylradicalen en lipide peroxidatie, die beide ontstekingsweefselschade kunnen veroorzaken. Bovendien is aangetoond dat ijzer de DNA-synthese van synoviale cellen stimuleert en een additief effect heeft op de proliferatie van synoviale cellen, samen met cytokines zoals interleukine-1β of TNF-α, wat de rol van ijzer zelf in de modulatie van de ziekteactiviteit van RA onderstreept. De hypothese zou dus zijn dat behandeling van RA met MTX resulteerde in een verhoging van de serum ijzerwaarden die een onderliggende tot dusver ‘latente’ hemochromatose demasqueerde, en leidde tot de manifestatie ervan (zie Fig. 2).

Samenvattend, aangezien onze casus de eerste melding lijkt te zijn van het ongewone samen voorkomen van Heberden’s en Bouchard’s osteoarthritis, RA en erfelijke hemochromatose, bevelen wij aan elke RA of osteoarthritis patiënt met ongewoon hoge ijzerwaarden, ferritine of transferrine saturatie te screenen op de aanwezigheid van bekende haemochromatose. De differentiatie tussen RA en hemochromatose artropathie is essentieel aangezien deze laatste niet verbetert door het gebruik van DMARDs maar eerder door het snel starten van flebotomieën, en bovendien genetische counseling vereist van de familie van de patiënt. Bovendien zou een vroege diagnose van hemochromatose de kans bieden om patiënten in precirrhotische stadia te identificeren.