Verhoogde niveaus van methylmalonzuur (MMA) zijn het gevolg van erfelijke defecten van enzymen die betrokken zijn bij het MMA-metabolisme of van erfelijke of verworven tekorten aan vitamine B12 (cobalamine) of de metabolieten daarvan in de keten. Verworven voedingstekorten komen veel vaker voor dan erfelijke gebreken en kunnen te wijten zijn aan intestinale malabsorptie, een verstoorde spijsvertering of slechte voeding. Oudere patiënten met cobalaminetekort kunnen zich presenteren met perifere neuropathie, ataxie, verlies van positie en vibratie zintuigen, geheugenstoornissen, depressie en dementie in afwezigheid van anemie. Andere aandoeningen zoals nierinsufficiëntie, hypovolemie en bacteriële overgroei van de dunne darm dragen ook bij tot de mogelijke oorzaken van milde methylmalonzuurremie en acidurie.
MMA is ook een specifieke diagnostische marker voor de groep aandoeningen die gezamenlijk methylmalonzuurremie worden genoemd en die ten minste 7 verschillende complementatiegroepen omvatten. Twee daarvan (mut0 en mut-) weerspiegelen deficiënties van het apoenzymgedeelte van het enzym methylmalonyl-CoA mutase. Twee andere aandoeningen (CblA en CblB) worden geassocieerd met afwijkingen van de adenosylcobalamine-syntheseroute. CblC, CblD, en CblF deficiënties leiden tot een verminderde synthese van zowel adenosyl- als methylcobalamine.
Sinds de eerste meldingen van deze aandoening in 1967 zijn er wereldwijd duizenden gevallen gediagnosticeerd. Bij screening van pasgeborenen wordt bij ongeveer 1 op de 30.000 levendgeborenen een methylmalonzuurremie vastgesteld. De meest voorkomende klinische verschijnselen zijn neonatale of infantiele metabole ketoacidose, gebrek aan gedijen en ontwikkelingsachterstand. Overmatige eiwitinname kan levensbedreigende episoden van metabole decompensatie veroorzaken en blijft een levenslang risico tenzij de behandeling nauwlettend wordt gevolgd, met inbegrip van serum- en urine-MMA-spiegels.