Statines: Voorschrijven van medicijnen overdag vs. ’s nachts Deel 2

Nacht en dag… doe mee met deel II van onze verkenning naar waarom we medicijnen ’s ochtends vs. ’s nachts voorschrijven, met statines!

Tijdstempels

• 03:28 Hoe werken statines en cholesterolsynthese ook alweer?
• 04:00 Macht in getallen – wat zeggen de meta-analyses over de timing van statines?
• 04:40 The long and short of it – hoe de halfwaardetijd kan dicteren wanneer je je statine moet nemen.
• 07:35 Effect magnitude – heeft medicatie timing echt invloed op de patiënt resultaten?
• 10:30 Praktische zaken – dus wat moeten we patiënten vertellen?
• 11:05 Terugblik op leerpunten

Notities

1. Terug naar bloeddruk, onthoud dat patiënten bij wie de bloeddruk ’s nachts NIET daalt, een hoger risico lopen op cardiovasculaire mortaliteit.
2. Maar hoe identificeren we wie deze patiënten zijn? De meeste verzekeringen dekken geen thuisbloeddrukmeting voor dit doel. We extrapoleren welke patiënten het meest waarschijnlijk niet-dippers zijn, zoals degenen met coronaire hartziekte of diabetes, of degenen met een verhoogde ochtendbloeddruk.
3. Overweeg voor deze patiënten met een hoger risico om hun bètablokkers en ACE’s of ARB’s te veranderen in nachtdosering. Verander hun diuretica echter niet naar nachtdosering; dat is gewoon wreed!
4. Over statines: ze werken door HMG coA reductase te blokkeren, een deel van de cholesterolsyntheseroute die ’s nachts actiever is.
5. Maar zelfs als de productie ’s nachts piekt, varieert het cholesterolgehalte overdag niet zo veel.
6. Een Cochrane Review uit 2016 toonde aan dat LDL-niveaus niet meer verbeterden bij patiënten die ’s nachts statines innamen versus overdag.
7. Een meta-analyse uit 2017 in het Journal of Clinical Lipidology spreekt dit echter tegen en toont aan dat met name bij kortwerkende statines het ’s nachts innemen leidt tot een grotere daling van LDL.
8. Kortwerkende statines zijn onder meer pravastatine, simvastatine, lovastatine en fluvastatine met een halfwaardetijd van 2-5 uur. Langwerkende statines zijn onder meer rosuvastatine en atorvastatine met een halfwaardetijd van 14-19 uur.
9. Het effect in de meta-analyse uit 2017 was niet indrukwekkend; dagdosering van kortwerkende statines verbeterde het LDL slechts met 10 punten meer.
10. LDL is direct gecorreleerd met cardiovasculair risico, en de nieuwste AHA/ACC-richtlijnen houden rekening met LDL-niveaus, maar dit is niet een erg indrukwekkende verbetering.
11. Ook is het directe verband tussen statine timing, LDL-verlagingen, en cardiovasculaire mortaliteit nog steeds theoretisch; geen studies hebben statine timing direct gekoppeld aan de werkelijke cardiovasculaire resultaten van patiënten.
12. Een andere belangrijke overweging: het ’s nachts innemen van medicatie kan geassocieerd worden met een lagere therapietrouw. Praat met uw patiënten over wat voor hen realistisch is!
13. Ten slotte gebruiken de meeste patiënten nu langwerkende statines, waarbij timing er niet toe lijkt te doen.

Transcript

J: De vorige keer hebben we het gehad over waarom het beter kan zijn om bloeddrukmedicijnen ’s nachts in te nemen. Maar één ding dat sommige luisteraars opmerkten was dat we niet echt ingingen op welke medicijnen je zou moeten wisselen.

S: Zeker. Maar eigenlijk hoopte ik een beetje dat jullie het niet zouden opmerken omdat ik er niet echt zeker van was, maar goed van je hoe dan ook.

J: Dus we waren aan het chatten met onze recensent Dr Matthew Sparks S: En hij had een aantal interessante persoonlijke anekdotes te delen.

J: Om te beginnen bracht hij ons terug naar de werkelijkheid.

S: Ja, terwijl in de onderzoeken waarnaar we verwezen, ambulante bloeddrukmeters werden gebruikt om vast te stellen of de bloeddruk ’s nachts daalde of niet, doet niemand dat in de echte wereld.

J: Ja, een deel daarvan heeft te maken met de verzekering. Het blijkt dat de meeste verzekeringen geen ambulante bloeddrukmeting dekken, tenzij je probeert een witte-jassen-hypertensie vast te stellen.

S: Oof, dat is een goede gok van hun kant. Ik weet niet of mijn ego het aankan om een test voor te schrijven alleen maar om te zien of mijn patiënten stiekem bang voor me zijn…

J: Nou Steve, dat zijn ze waarschijnlijk wel. Maar, het gaat niet allemaal om jou… Maar in alle ernst, we vroegen Dr. Sparks wat hij in het echte leven doet, want hij kan niet net doen alsof alle patiënten witte jas HTN hebben om ze ambulante bloeddrukmanchetten te geven:

S: Dat zou verzekeringsfraude zijn.

J: Precies… denk ik. Dus omdat het te moeilijk is om de bloeddruk te laten testen, denkt hij na over welke pts meer kans hebben om ’s nachts niet te dippen of zelfs omgekeerd te dippen, wat zoals we al zeiden correleert met een hogere cardiovasculaire mortaliteit. En om terug te komen op onze laatste aflevering. Dat zijn meestal patiënten met CAD of diabetes, of zelfs mensen met een verhoogde bloeddruk alleen ’s ochtends.

J: En specifiek voor die patiënten zal hij overwegen om hun bètablokkers, ACE-remmers of ARB’s ’s nachts te doseren. S Maar hij houdt diuretica als dagmedicijnen, want mensen de hele nacht laten plassen is niet erg prettig.

J: Dus bedankt, podcast luisteraars, voor de feedback, – we hopen dat dit een aantal van uw vragen heeft beantwoord! S Dus laten we verder gaan met de aflevering van vandaag.

J: Statines. (engelengeluiden)

S: Oooohh. Zo spannend.

J: Vandaag gaan we onderzoeken: waarom we ’s nachts statines moeten nemen, of zouden we dat moeten doen?

S: En om dat te doen zullen we #1, de fysiologie van de cholesterolsynthese, de revue laten passeren

J: We zullen wat tijd besteden aan het bespreken van #2, welke gegevens het geven van statines ’s nachts ondersteunen.

S: #3: We bespreken of dat allemaal echt iets uitmaakt?

J: Tenslotte zullen we wat aanvullende gedachten delen over het ’s nachts toedienen van medicijnen in het algemeen.

S: Dus kom er maar bij zitten als we dit debat over statines naar bed proberen te brengen.

J: En duik een beetje dieper in de droom.

S: Courtesy of Mr Sandman

🎵INTRO MUSIC 🎵

J: Hoi ik ben Janine Knudsen

S: En ik ben Steve Liu

J: Welkom bij Mind the Gap

S: Een CoreIM podcast

J: We willen Dr. Michael Tanner, Internist bij Bellevue Hospital, Associate Professor bij NYU, en muralist extraordinaire, bedanken voor het peer-reviewen van deze aflevering.

S: Abonneer je voor onze show notes op CoreIMPodcast.com

J: En volg ons op insta en twitter.

S: De kern van onze discussie vandaag is een beetje eenvoudiger dan dat hele dompelen en niet-dompelen waar we het over hadden met hypertensie.

J: Er wordt gedacht dat ons lichaam de cholesterolproductie ’s nachts tussen middernacht en 6 uur ’s ochtends opvoert

Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “The influence of dosing time, variable compliance and circadian low-density lipoprotein production on the effect of simvastatin: simulations from a pharmacokinetic-pharmacodynamic model.” Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.

Jones PJ, Schoeller DA. “Bewijs voor diurnale periodiciteit in de menselijke cholesterolsynthese. J Lipid Res 1990;31 667-673.

S: En dat komt omdat dan HMG CoA reductase – De snelheidsbeperkende stap van de cholesterolsynthese – het meest actief is.

J: Dus even ter herinnering, statines blokkeren het HMG CoA reductase enzym

S: Meaning that if we take a statin at night, its maximum drug concentration/effect will happen at the same time as maximum cholesterol synthesis.

J: And voila – lower cholesterol levels.

S: Of dat denken we tenminste.

J: Maar sommige van jullie slimme luisteraars vragen zich waarschijnlijk af, dat klinkt mooi, maar maakt het echt uit? Je lichaam maakt toch nog steeds wat cholesterol aan gedurende de dag?

S: Het korte antwoord is ja, we denken dat het zou kunnen uitmaken.

J: En het lange antwoord?

S: Nou dat is ingewikkeld…

J: Dus laten we eerst het korte antwoord uitleggen.

S: Daarvoor kijken we naar een aantal meta-analyses.

J: Dus in 2016 probeerden de jongens en meisjes van Cochrane te beantwoorden of het ’s nachts nemen van statines beter was. Ze voerden een meta-analyse uit van 7 studies die keken naar een totaal van 767 mensen.

Izquierdo-Palomares et al. Chronotherapie versus conventionele statinetherapie voor de behandeling van hyperlipidemie. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Art. No.: CD009462

S: Ze concludeerden dat er geen verschil was in totaal cholesterol, LDL, HDL, of triglyceride niveaus wanneer statines ’s avonds werden ingenomen in plaats van overdag.

J: En ze waren er vrij bot over, door te zeggen quote “Het nemen van statines in de avond heeft geen effect op de verbetering van lipide niveaus ten opzichte van ochtend toediening.”

S: En ze concluderen dat er geen overweldigende gegevens zijn in beide richtingen en de gegevens die er wel zijn, nou, die zijn nogal waardeloos.

J: En wat is dan het lange antwoord? Dat lijkt me behoorlijk overtuigend… We hadden het net over een meta-analyse

S: Nou de belangrijkste reden om dit niet te laten rusten is dat niet alle statines gelijk zijn geschapen. En niet alle meta-analyses zijn gelijk. We vonden er nog een die het eigenlijk niet eens was met het Cochrane-rapport.

J: Kijk eens naar (verzamel je rond) deze meta-analyse uit 2017 uit het Journal of Clinical Lipidology.

Awad et al; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effecten van ochtend- versus avondtoediening van statines op het lipidenprofiel: Een systematische review en meta-analyse. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.

S: En hier betoogden ze dat de gegevens in het voordeel waren van het ’s nachts innemen van statines. Ze merkten op dat er een daling van het totale cholesterol kan zijn en dat dit werd gedreven door een statistisch significante daling van LDL.

J: Dus wacht, waarom kregen ze andere resultaten dan het Cochrane-rapport?

S: Omdat het een stelletje leugenaars zijn…

J: Ummmm

S: I kid, I kid – Nou, ten eerste hebben ze daadwerkelijk onderscheid gemaakt tussen statines met een korte halfwaardetijd en statines met een lange halfwaardetijd.

J: Ah, ik snap het. Dus statines met een kortere halfwaardetijd zouden meer een piek moeten vertonen direct nadat je ze hebt ingenomen, toch? Dus als je ze ’s nachts inneemt, zou je die piek echt timen met de piek in de cholesterolsynthese in je lichaam.

S: Precies. Dus hun analyse toonde aan dat statines met een korte halfwaardetijd het cholesterol meer verlaagden als ze ’s nachts werden ingenomen. Ze zagen dit fenomeen nog steeds bij statines met een lange halfwaardetijd, maar het was lang niet zo sterk.

J: Dus ik kan me niet herinneren welke statines een korte versus een lange halfwaardetijd hebben. Laten we dat nog eens doornemen.

S: Juist – dus kortwerkende statines zijn onder meer pravastatine, simvastatine, lovastatine en fluvastatine

J: Ze hebben halfwaardetijden (halfwaardetijden?) variërend van 2-5 uur

S: Vergelijk dat eens met langwerkende statines als rosuvastatine en atorvastatine,

J: Hun halfwaardetijden zijn 14-19 uur

S: Dus laten we onszelf eraan herinneren waarom halfwaardetijden belangrijk zijn.

J: De oude mantra (oude man Steve) zegt dat je drie halfwaardetijden nodig hebt om een geneesmiddel te elimineren. Dus een medicijn als pravastatine, met een halfwaardetijd van 2 uur, is in ongeveer 6 uur verdwenen.

S: Dat betekent dat als je ’s morgens kortwerkende statines neemt, hun effect ’s avonds is uitgewerkt, wanneer de lipidensynthese piekt.

J: Dus de FDA heeft deze farmacokinetische logica ter harte genomen (haha) en raadt specifiek aan de kortwerkende statines ’s avonds te nemen. Ter herinnering: dat zijn lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine

Plakogiannis R, Cohen H. “Optimal low-density lipoprotein cholesterol low-density cholesterol low- morning versus evening statin administration.” Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.

S: Dezelfde meta-analyse laat het lijken alsof er nog steeds enig voordeel zit aan het ’s avonds innemen van zelfs de langwerkende statines

J: En dit heeft echt niet te maken met piekeffecten van de statine. Het is eigenlijk een beetje eenvoudiger dan dat. Als je uitgebreid eet en dan je statine inneemt, neem je er waarschijnlijk minder van op dan ’s morgens op een lege maag.

S: Dus we hebben een enigszins overtuigend argument gemaakt over hoe er een verschil kan zijn in nacht- versus dagdosering van statines.

J: Laten we het nu even hebben over hoeveel van een verschil we het echt over hebben.

S: Dus in de studie uit 2017 waar ze een effect vonden, zagen ze dat als je kijkt naar alle statines, lange en korte halfwaardetijden, het ’s nachts nemen van statine leidt tot een LDL’s 3mg/dL lager dan wanneer je ze ’s ochtends neemt.

J: Serieus? Hebben we het nu echt de hele tijd gehad over ’s nachts vs. overdag voor een effect dat praktisch een labfout is?

S: Nou, ja, maar er is een zilveren randje. Die bescheiden daling werd veroorzaakt door statines met een lange halfwaardetijd, waarbij je niet veel verschil ziet. Maar statines met een korte halfwaardetijd waren eigenlijk beter wanneer ze ’s nachts werden ingenomen – de LDL daalde met nog eens 10 vergeleken met overdag.

J: Ok, dat is een beetje overtuigend…. Misschien hebben ze op zijn minst laten zien dat dit leidde tot een verbetering van de patiëntuitkomsten?

S: Eigenlijk Janine… noch de cochrane review noch het 2017 artikel keken naar klinische uitkomsten – ze hadden niet de gegevens om dat te doen.

J: Ok, dus alles wat we hebben om onze klinische praktijk te sturen is een lichte daling van de LDL niveaus. Ik dacht dat de nieuwste richtlijnen van de AHA/ACC de nadruk op LDL-doelstellingen hadden gelegd!

Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Primaire Preventie. JAMA Cardiol. 2019 Apr 10.

S: Je hebt het niet mis Janine. Ze zeiden niet dat LDL-niveaus er niet toe doen, het was gewoon een poging om richtlijnen voor statinegebruik te vereenvoudigen. Ze bevelen nog steeds LDL-doelstellingen aan voor hoogrisicopatiënten.

J: Ok waar, zonder te veel in die onkruid te gaan, historische gegevens suggereren wel dat het verlagen van LDL- en totale cholesterolwaarden correleert met een verminderd cardiovasculair risico.

S: De 2017 AACE richtlijnen maken dit echt duidelijk… Dat is de American Association of Clinical Endocrinologists.

Jellinger PS. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.

J: Ja, ze vermelden dat sommige gegevens suggereren dat een daling van 1% van het serumcholesterol leidt tot een vermindering van 2% van coronaire gebeurtenissen. En er zijn ook gegevens van post-marketing studies van statines die aantonen dat LDL-verlaging specifiek gecorreleerd is met een lager percentage cardiale gebeurtenissen.

The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterolverlaging. JAMA 1984;251 :365-74.

S: Dus we hebben uw tijd nog niet echt verspild. Samengevat kan het ’s nachts innemen van statines met een korte halfwaardetijd het LDL marginaal verlagen met 10 mg/dL, en dat kan voldoende effect hebben om het risico op hartaandoeningen te verlagen.

J: Slechts één voorbehoud Steve

S: Wat is dat?

J: Nou, LDL heeft zelf eigenlijk ook een behoorlijk lange halfwaardetijd, meer dan 3 dagen!

S: En hoe is dat voorbehoud?

J: Dus als de studies de statines veranderden naar ’s nachts om de productie van cholesterolsynthese beter te onderdrukken, hadden ze minstens 1-2 weken moeten wachten om een verandering in LDL-niveaus te meten.

S: En dat betekent ook dat zelfs als statines *iets* effectiever zijn in het blokkeren van cholesterolsynthese ’s nachts, het niet zo is dat dat gaat leiden tot een grote daling in LDL-spiegels de volgende ochtend, omdat LDL heel lang blijft hangen.

J: Nou, laten we nog een laatste stukje gegevens bekijken dat suggereert dat ’s nachts doseren eigenlijk slechter zou kunnen zijn. Maar om een totaal andere reden dan de biochemische / pathofysische / blahblah waar we het over hadden.

S: Nou, er is een interessante simulatie die specifiek naar simvastatine keek. Er werd geen verschil gevonden tussen het overdag en ’s nachts doseren van simvastatine.

Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “The influence of dosing time, variable compliance and circadian low-density lipoprotein production on the effect of simvastatin: simulations from a pharmacokinetic-pharmacodynamic model.” Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.

J: Maar zij merkten ook op dat andere mensen ’s nachts lagere therapietrouw aan medicijnen hebben gevonden. Toen ze dit in hun simulatie opnamen, ontdekten ze tot hun verrassing dat simvastatine ’s nachts minder effectief was bij het verlagen van LDL’s en cholesterol.

S: Maar het punt is dat hoewel er onderzoek is dat suggereert dat de therapietrouw ’s nachts bij medicijnen lager kan zijn, er ook onderzoeken zijn geweest waaruit blijkt dat het er misschien niet toe doet. Dat is wetenschap voor u!

J: Oké, ik denk dat we weer terug zijn bij onze gebruikelijke aanpak, namelijk het aanpassen van je behandelplan aan je patiënt. Dat betekent dat je met ze moet praten over wat ze liever hebben – overdag of ’s nachts.

S: Zo’n eerstelijns arts. En de realiteit is dat tegenwoordig de meeste mensen toch al langer werkende statines gebruiken, zoals atorvastatine en rosuvastatine. Dat waren de statines waarbij – volgens de meta-analyse van 2017 – nachtelijke dosering het cholesterolgehalte waarschijnlijk toch niet zo veel verlaagde.

J: Dus belangrijker dat alle pathopahys is gewoon om ervoor te zorgen dat ze ELKE statine nemen in plaats van zich zorgen te maken over welk tijdstip het meest optimaal is.

S: Maar het brengt een belangrijk idee in herinnering, om Michael Scott te citeren, je mist honderd procent van de schoten die je niet neemt. – Wayne Gretsky.

J: Ik denk niet dat dat citaat betekent…

S: 80% van het leven is komen opdagen?

J: Laten we Woody Allen maar niet citeren…

S: Ja, op naar je favoriete onderdeel – onze samenvatting. Ga je gang.

J: Dank je, Steve. Dus we hebben besproken 1) hoe statines werken. Ze blokkeren HMG coA reductase, een deel van de cholesterolsyntheseroute die ’s nachts actiever is. Maar cholesterol heeft een lange halfwaardetijd, dus zelfs als de productie ’s nachts piekt, varieert het cholesterolgehalte overdag niet zo veel.

S: En 2) er is een cochrane review uit 2016 die beweert dat LDL niveaus NIET beter zijn als je ’s nachts statines neemt vs. overdag, maar een nieuwere meta-analyse uit 2017 spreekt dit tegen.

J; Die studie toonde aan dat de grootste verbetering bij nachtelijke dosering gebeurde met kortwerkende statines, waar het piekeffect samenvalt met de piek van cholesterolsynthese.

S: Maar 3) zelfs als dit effect echt is, is de omvang ervan niet indrukwekkend. Voor kortwerkende statines werd LDL slechts met 10 punten verlaagd door het ’s nachts in te nemen versus overdag. En geen enkele studie heeft dit direct in verband gebracht met betere cardiovasculaire resultaten, waar we ons echt zorgen over maken.

J: En ons laatste gratis 4e punt: het ’s nachts innemen van medicijnen kan worden geassocieerd met een lagere therapietrouw, dus je moet echt een gesprek hebben met je patiënten over wat realistisch voor hen is.

S: En tot slot 5) de meeste mensen gebruiken nu toch al langwerkende statines, die langer dan 24 uur in je lichaam blijven, dus dag- vs. nachttijd zou er eigenlijk niet toe moeten doen.

J: Aaaand, we zijn weer terug bij af. Ik zal er in ieder geval geen probleem meer van maken dat mijn patiënten hun statines ’s avonds innemen! En als ik dat doe, maak ik me misschien alleen nog maar druk om simvastatine, omdat dat kortwerkend is. Maar zelfs dan wil ik eigenlijk gewoon dat ze hun medicijnen innemen, ongeacht het tijdstip.

S: Ja, statines zijn moeilijk… mensen houden er meestal niet van om medicijnen in te nemen die hen niet echt anders laten voelen.

• Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “The influence of dosing time, variable compliance and circadian low-density lipoprotein production on the effect of simvastatin: simulations from a pharmacokinetic-pharmacodynamic model.” Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
• Jones PJ, Schoeller DA. “Evidence for diurnal periodicity in human cholesterol synthesis. J Lipid Res 1990;31 667-673.
• Izquierdo-Palomares et al. Chronotherapie versus conventionele statines therapie voor de behandeling van hyperlipidemie. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Art. No.: CD009462
• Awad et al; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effecten van ’s ochtends versus ’s avonds statine toediening op het lipidenprofiel: Een systematische review en meta-analyse. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.
• Plakogiannis R, Cohen H. “Optimale lage-densiteit-lipoproteïne cholesterolverlaging-’s ochtends versus ’s avonds statine toediening.” Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.
• Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Primaire Preventie. JAMA Cardiol. 2019 Apr 10.
• Jellinger PS. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.
• The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984;251 :365-74.
• Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “The influence of dosing time, variable compliance and circadian low-density lipoprotein production on the effect of simvastatin: simulations from a pharmacokinetic-pharmacodynamic model.” Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
• Kim SH et al. “Werkzaamheid en veiligheid van ochtend- versus avonddosering van simvastatine tabletten met gecontroleerde afgifte bij patiënten met hyperlipidemie: een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter fase 3 onderzoek.”