De erfenis en geschiedenis van San Antonio begon met een eenvoudige ceremonie toen, in 1718, Franciscanen en Spaanse vertegenwoordigers de eerste missie stichtten. Binnen 13 jaar waren er vijf gevestigd langs de San Antonio rivier. Het doel van de missies was om de inheemse bevolking te accultureren, te kerstenen en tot Spaanse burgers te maken. Tegenwoordig kunnen bezoekers in de voetsporen treden van de missie-indianen en broeders.
Vier Spaanse grensposten, die deel uitmaakten van een kolonisatiesysteem dat zich uitstrekte over het Spaanse zuidwesten in de 17e, 18e en 19e eeuw, zijn hier bewaard gebleven. Zij omvatten Missies San José, San Juan, Espada, en Concepción. Het park, met veel culturele bezienswaardigheden en natuurgebieden, werd opgericht in 1978.
De National Park Foundation stimuleert en bevordert lokale steun voor fondsenwerving op individuele nationale parklocaties. Los Compadres is een non-profit partner van de National Park Service en biedt vrijwilligerssteun en financiële hulp voor conserverings-, restauratie- en ontwikkelingsprojecten in het San Antonio Missions National Historical Park.