Discussie
Adderall, formulering van D-amfetamine en L-amfetaminezouten in de verhouding 3 : 1, is een receptplichtig CNS-stimulerend geneesmiddel voor ADHD en wordt gebruikt in alle leeftijdsgroepen. Het precieze mechanisme van de cardiovasculaire effecten van stimulerende middelen is onbekend. De voorgestelde mechanismen waardoor stimulerende middelen kunnen leiden tot ongunstige cardiovasculaire voorvallen zijn (a) door verhoging van de bloeddruk en de hartfrequentie, (b) verhoogde niveaus van circulerende catecholamines die vasospasmen veroorzaken, (c) verhoogde niveaus van circulerende pro-inflammatoire immunoactieve glycatie-eindproducten die vasculitis veroorzaken, (d) induceren van verlenging van het QT-interval, wat geassocieerd wordt met torsades de pointes, en (e) intimale hyperplasie van de kransslagaderen.
Amphetamines hebben acute chronotrope en pressor effecten. De cardiovasculaire epidemiologische literatuur heeft aangetoond dat zelfs bescheiden stijgingen van de bloeddruk en de hartslag gepaard gaan met een verhoogd risico op ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen. In de meta-analyse uitgevoerd door Mick e.a. op 2665 volwassen patiënten werd vastgesteld dat CNS-stimulantia gebruikt voor ADHD bij volwassenen geassocieerd waren met een statistisch significante verhoging van de hartfrequentie in rust van 5,7 spm en een verhoging van de systolische bloeddruk van 1,2 mmHg, maar niet van de diastolische bloeddruk. Er werd ook een laag algemeen risico (≤5%) van klinisch significante cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief tachycardie of hypertensie, waargenomen. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat een verhoogde hartslag in rust een significante onafhankelijke voorspeller is van sterfte en een kortere levensverwachting . Cooney et al. toonden aan dat een verhoging van de hartslag met 15 spm het sterftecijfer aan hart- en vaatziekten bij mannen en vrouwen met 23-50% verhoogt. Perret-Guillaume et al. toonden aan dat een toename van de hartslag met 10 spm gepaard gaat met een 20% verhoogd risico op hartdood . HR verhogingen vergelijkbaar met die waargenomen met CNS stimulerende behandeling voor volwassen ADHD zijn geassocieerd met een 17% verhoogde cardiovasculaire mortaliteit en ongeveer 8% bij mensen met coronaire hartziekte . In een ander onderzoek, uitgevoerd door Wilens e.a., werd een statistisch significante verandering van de systolische bloeddruk met ongeveer 5 mm Hg en van de diastolische bloeddruk met ongeveer 7 mm Hg waargenomen. Van bloeddrukschommelingen van deze omvang, in het bijzonder bij langdurige therapie, is bekend dat zij de morbiditeit en mortaliteit verhogen.
Aan abnormale sympathische en parasympathische cardiale inputs secundair aan stimulantia gebruik kunnen resulteren in verhoogde myocardiale exciteerbaarheid en geleiding. Patiënten met een overdreven activiteit van het sympathische zenuwstelsel zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van klinisch significante hartritmestoornissen, typisch meer in de setting van een onderliggend structureel hartdefect. Er zijn zeer weinig meldingen waarin behandeling met amfetamine-dextroamfetamine in verband wordt gebracht met nieuw optredend atriumfibrilleren en atriumflutter . Een recente casereeksanalysestudie uitgevoerd bij 1224 patiënten van <17 jaar toonde een verhoogd risico op aritmie in alle blootgestelde perioden (incidentie rate ratio 1,61, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,48 tot 1,74), en het risico was het hoogst bij de kinderen met aangeboren hartaandoeningen. Het risico op een myocardinfarct was hoger tussen 8 en 56 dagen na het begin van de behandeling met methylfenidaat. Over het geheel genomen was er voor alle blootgestelde perioden geen significant risico op myocardinfarct (1,33, 0,90 tot 1,98). Er was geen significant verhoogd risico voor hypertensie, ischemische beroerte of hartfalen.
Andere CNS stimulerende middelen zoals modafinil en methylfenidaat zijn ook zelden gerapporteerd als oorzaak van frequente premature ventriculaire contracties. Zhang et al. toonden aan dat patiënten met het lange QT syndroom, vooral mannen, wanneer ze behandeld werden met ADHD medicatie, een hoger risico hadden op ongunstige cardiale gebeurtenissen tijdens de follow-up. De stimulerende drugs veranderden het gemiddelde QTc-interval niet significant. Een klein deel van de personen in het studiecohort had echter wel een toename in QTc met 30-60 milliseconden tot boven 470-500 milliseconden.
De drie belangrijkste observationele studies uitgevoerd bij volwassenen die ingingen op de vraag of voorgeschreven stimulerende en niet-stimulerende middelen geassocieerd zijn met nadelige cardiovasculaire voorvallen zijn van Holick e.a., Schelleman e.a., en Habel e.a. . Holick e.a. voerden hun studie uit op een gematcht cohort van 21.606 personen die een ADHD-stimulerend middel kregen voorgeschreven, 21.606 personen die een atomoxetine-medicijn kregen voorgeschreven, en 42.993 personen uit de algemene bevolking (18 jaar of ouder), gematcht op leeftijd en geslacht, tussen 2003 en 2006. Zij stelden in hun secundaire analyse een verhoogd risico vast van alleen een transient ischemic attack en niet van een beroerte, onder volwassen ADHD-medicatiestarters, in vergelijking met de algemene bevolking. Echter, in tegenstelling tot de primaire analyse werd het algemene bevolkingscohort niet gematched met het gecombineerde atomoxetine- en voorgeschreven stimulantiagebruikerscohort met behulp van propensity matching.
Schelleman et al. koppelden 43.999 nieuwe methylfenidaatgebruikers aan 175.955 niet-gebruikers bij volwassenen (ouder dan of gelijk aan 18 jaar) en meldden dat methylfenidaat geassocieerd is met een 1,8-voudig verhoogd risico op plotseling overlijden of ventriculaire aritmie, maar er werd geen vergelijkbare trend waargenomen voor beroerte, myocardinfarct, of gecombineerde beroerte/myocardinfarct. Het nadeel van deze studie was dat de primaire analyses alleen gecorrigeerd waren voor leeftijd en gegevensbron. Er was een kleiner maar significant verhoogd risico van plotseling overlijden, ventriculaire aritmie, en overlijden door alle oorzaken, vergelijkbaar met primaire analyses, met latere analyses met behulp van propensity scores om verstorende factoren aan te pakken.
De meest uitgebreide en grootste van de drie studies bij volwassenen, uitgevoerd door Habel et al. rapporteerde geen verhoogd risico van myocardinfarct, plotselinge hartdood en beroerte onder 150.359 volwassenen ADHD voorgeschreven stimulantia gebruikers tijdens korte mediane blootstelling (0,33 jaar) in vergelijking met 292.839 niet-gebruikers bij volwassenen in de leeftijd van 25 jaar tot 64 jaar. Verrassend genoeg suggereerden de statistische resultaten dat ADHD-medicijnen een beschermend effect hebben met betrekking tot ernstige cardiovasculaire gevolgen, wat volgens de auteurs zelf biologisch ongeloofwaardig is en hoogstwaarschijnlijk kan worden toegeschreven aan een vertekend beeld door een “gezonde gebruiker effect”. De patiëntenpopulatie in de drie bovengenoemde observationele studies was minder selectief in vergelijking met gerandomiseerde klinische studies, maar zeker gezonder dan de algemene volwassen ADHD-populatie. De grootste beperking van de studie van Habel e.a. is dat alleen ernstige cardiovasculaire voorvallen in aanmerking zijn genomen, waardoor de absolute conclusie ondanks de grote steekproefomvang werd getemperd.
Deze resultaten waren vergelijkbaar met twee andere studies die waren uitgevoerd bij kinderen en jonge volwassenen. McCarthy e.a. toonden geen verhoging aan van het risico van plotseling overlijden in verband met stimulerende middelen en atomoxetine bij patiënten in de leeftijd van 2-21 jaar. Cooper e.a. voerden een retrospectief cohortonderzoek uit bij kinderen en jongvolwassenen in de leeftijd van 2-24 jaar en toonden aan dat de huidige gebruikers van ADHD-middelen geen verhoogd risico liepen op ernstige cardiovasculaire voorvallen, hoewel de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval aangaf dat een verdubbeling van het risico niet kon worden uitgesloten. De absolute omvang van een dergelijk verhoogd risico zou echter gering zijn.
De bezorgdheid over de veiligheid van het gebruik van voorgeschreven stimulerende middelen heeft het regelgevend beleid van de overheid van tijd tot tijd gestuurd. De huidige klinische aanbevelingen benadrukken de noodzaak om de persoonlijke en familiaire cardiale voorgeschiedenis van de patiënt te beoordelen alvorens ADHD-farmacotherapie te starten, waarbij waakzaamheid geboden is voor een abnormale cardiovasculaire voorgeschiedenis (b.v. voortijdige plotselinge/onverwachte dood bij kinderen of jonge volwassenen, klinisch belangrijke aritmieën, verlengd QT-syndroom, hypertrofische cardiomyopathie, en Marfan-syndroom) . De hartslag en bloeddruk moeten worden gemeten voordat de medicatie wordt gestart en routinematig tijdens de behandeling. Universele EKG-screening is niet kosteneffectief gebleken, aangezien er geen incrementeel voordeel is aangetoond in het voorkomen van plotselinge hartdood bij kinderen met ADHD . EKG-screening en raadpleging van een cardioloog worden aanbevolen voor ADHD-patiënten met een positieve voorgeschiedenis van structurele hartafwijkingen en hoewel een basis EKG vóór het starten van ADHD-medicatie redelijk wordt geacht door de ACC/AHA , wordt het niet onderschreven door de American Academy of pediatrics.
Onze is het eerste geval van AMI en atriumfibrilleren bij een volwassene die kortwerkende gemengde amfetaminezouten gebruikte zonder intentie tot overdosering of misbruik, voor zover wij weten. De patiënt verlaagde zijn eerdere dosis van 20 mg gemengde amfetaminezouten tweemaal daags naar 20 mg eenmaal daags. Hij consumeerde echter meer dan zijn dagelijkse totale dosis (30 mg ← 20 mg) gemengde amfetaminezouten op de dag van presentatie. De temporele associatie van AMI en atriumfibrilleren met een hoger dan gebruikelijke dosis gemengde amfetaminezouten maakt amfetaminen tot de meest plausibele etiologie. Het is moeilijk vast te stellen of atriumfibrilleren onafhankelijk optrad of dat het werd verergerd door een hoger dan gebruikelijke dosis stimulerend middel. Het gelijktijdige gebruik van alcohol en stimulerende middelen kan additieve effecten hebben gehad. Cytochroom P450-enzymen in de lever zijn betrokken bij het metabolisme van zowel alcohol als amfetamine. Alcohol concurreert met amfetamine voor het metabolisme in de lever en kan daardoor de biologische beschikbaarheid van amfetamine verhogen
Bij een volwassen stimulantgebruiker, bij afwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren, kan coronair vasospasme, hetzij epicardiaal hetzij microvasculair, een predominante reden voor AMI zijn. Dergelijke patiënten presenteren zich meestal met atypische pijn op de borst. De diagnose van AMI wordt gesteld door verhoging van myocardiale necrose biomarkers, ischemische symptomen, en EKG veranderingen. De behandeling van dergelijke patiënten wordt bepaald door de klinische presentatie en de eerste beeldvormende onderzoeken die worden gebruikt om de linker ventrikelfunctie en de coronaire doorgankelijkheid te beoordelen. Patiënten met aanhoudende pijn op de borst, hemodynamische instabiliteit en stijgende troponinespiegels moeten van geval tot geval worden behandeld.
Adulte ADHD is aanzienlijk belemmerend en het gebruik van CNS-stimulerende middelen onder volwassenen neemt toe. Het is waarschijnlijk dat in de komende jaren een toenemend aantal ongezonde volwassen ADHD-populaties zal worden blootgesteld aan behandeling met CNS-stimulantia. Definitieve conclusies over de algemene cardiovasculaire veiligheid van deze middelen kunnen op dit moment niet worden getrokken voor patiënten met een verschillend risico op hart- en vaatziekten of in relatie tot chronische blootstelling aan de behandeling. Op dit moment zijn er minder gegevens beschikbaar om de klinische praktijk te sturen en te informeren bij veel patiënten met ADHD bij volwassenen en gelijktijdige hart- en vaatziekten en/of risicofactoren.