Discussie
Het belangrijkste kenmerk van de huidige studie is de systematische beoordeling van het aanvalsverloop bij stopzetting van CBZ in verschillende subgroepen. Bovendien tonen we hier aan dat het stoppen met CBZ een breed spectrum van significante veranderingen in serumconcentraties van totaal cholesterol, HDL, LDL, SHBG, en testosteron veroorzaakt, terwijl eerdere studies zich hebben gericht op afzonderlijke metabolische routes. Ondanks de betrekkelijk bescheiden omvang van de steekproef, getuigt de significantie van de bevindingen van de robuuste aard van het effect. Het algemene gevolg van deze veranderingen zou naar verwachting resulteren in een aanzienlijke afname van het risico op ischemische vaatziekten en seksuele disfunctie bij mannen.
In de huidige studie was ongeveer 40% van de patiënten uiteindelijk niet bereid om te stoppen met CBZ, ook al hadden ze aanvankelijk hun instemming betuigd met een evaluatie van metabole bijwerkingen gerelateerd aan CBZ. De meeste patiënten waren al tientallen jaren aanvalsvrij met CBZ en hadden geen merkbare bijwerkingen ondervonden. Aan de andere kant is veroudering de belangrijkste risicofactor voor vasculaire gebeurtenissen. Een aanzienlijk deel van de patiënten besloot echter door te gaan met CBZ, ondanks het feit dat zij zich bewust waren van de mogelijke risico’s in verband met de langetermijneffecten van EI. Het belang van goede communicatie tussen patiënt en behandelend arts wordt in deze situaties onderstreept.
Er waren enkele verschillen in de uitgangskenmerken van de studiepatiënten ten opzichte van de CBZ-status op baseline (voortzetting versus stopzetting). Het percentage aanvalsvrije patiënten was significant hoger bij degenen die CBZ voortzetten en die bezorgd waren over de mogelijkheid van het opnieuw optreden van aanvallen bij deze momenteel aanvalsvrije personen. Het percentage vrij testosteron was lager in de CBZ-stopgroep, wat suggereert dat vooral mannen met een laag testosterongehalte wellicht meer bereid zijn om de CBZ-medicatie te beëindigen in vergelijking met hun tegenhangers met een normaal testosterongehalte.
Het opnemen van een controlegroep in onze studie heeft een belangrijk methodologisch kenmerk toegevoegd dat ontbrak in alle eerdere uitkomstonderzoeken, op 2 uitzonderingen na die door dezelfde groep zijn gedaan.16, 17 Echter, in de studie van Wang e.a.,16 gebruikten alle gestopte patiënten aanvankelijk fenytoïne of CBZ, terwijl de controles werden behandeld met een gevarieerde groep van 10 verschillende AEDs. Wij vergeleken de patiënten die CBZ staakten met degenen die CBZ bleven nemen.
Een van de belangrijkste kenmerken van de huidige studie is van praktisch belang, omdat wij in staat waren de waarschijnlijkheid van het opnieuw optreden van aanvallen bij verschillende subgroepen te berekenen (tabel (tabel4).4). De recidiefkans na terugtrekking van CBZ resulteerde in een ongeveer 24 procentpunt extra risico van recidiefaanvallen. Evenzo resulteerde het omzetten van CBZ naar een andere AED bij aanvalsvrije patiënten in een extra risico van 11 procentpunt op terugkerende aanvallen, hetgeen in overeenstemming is met recent onderzoek.17 We berekenden ook de kans op terugkerende aanvallen bij aanvalsvrije patiënten, maar de absolute verschillen zijn wellicht interessanter vanuit het oogpunt van de clinicus.
De meeste epidemiologische gegevens tonen aan dat patiënten met epilepsie een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen in vergelijking met de algemene bevolking.18, 19, 20, 21, 22 Bovendien is de intimadedikte van de carotis significant verhoogd bij patiënten met epilepsie, met name bij degenen die CBZ gebruiken.23 Bovendien hebben Sillanpää e.a.24 een cohortonderzoek bij een bevolkingsgroep uitgevoerd en aangetoond dat er een opvallende toename was van MRI-afwijkingen (magnetic resonance imaging) in verband met cerebrovasculaire aandoeningen bij patiënten met epilepsie in vergelijking met gezonde controles op de leeftijd van 45 jaar. Na een uitgebreide meta-analyse concludeerden Lossius et al.25 dat een daling van het LDL met 0,51 mm, vergelijkbaar met de daling die bij onze patiënten werd vastgesteld, de totale mortaliteit met 5 procentpunten en de cardiovasculaire mortaliteit met 11% zou kunnen verminderen.26 Op grond van bovenstaande bevindingen lijkt atherosclerotische vaatziekte een reëel risico te zijn in de epilepsiepopulatie. Er bestaan echter tegenstrijdige gegevens.27, 28, 29, 30
Wij stelden vast dat er een daling was in de serumconcentraties van totaal cholesterol, HDL, en LDL na het staken van CBZ. Bovendien was er een kleine, statistisch niet significante, daling in triglycerideconcentraties waar te nemen na het stoppen met CBZ. Deze resultaten zijn tamelijk vergelijkbaar met die welke werden gezien wanneer patiënten ofwel van CBZ op een andere AED werden overgeschakeld, ofwel CBZ werd ingetrokken.9, 10, 18, 25 De dalingen in HDL worden waarschijnlijk meer dan gecompenseerd door de negatieve effecten op pro-atherogene markers.11
De meeste statines worden uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP-systeem en men zou verwachten dat de serumspiegels van deze geneesmiddelen zouden dalen in aanwezigheid van een enzyminducer.15, 18 Patiënten die statines gebruikten, waren echter uitgesloten van alle eerdere studies waarin dit onderwerp werd onderzocht. In de huidige studie vertoonden sommige van de patiënten die statines kregen een matige daling van het lipidenprofiel, andere vertoonden eerder grote dalingen, bijvoorbeeld 4,5 mm totaal cholesterol of 3,7 mm LDL (Fig. (Fig.1).1). Hoewel het aantal patiënten met statines laag was en voorzichtigheid geboden is bij het overwegen van de klinische implicaties van deze bevinding, zou men kunnen speculeren dat patiënten die een statinetherapie krijgen de behandeling met CBZ zouden moeten vermijden.
Verandering in laboratoriumparameters bij patiënten die doorgingen met CBZ en bij patiënten bij wie de behandeling met CBZ werd gestaakt. Elke staaf toont de absolute verandering in de laboratoriumparameter tussen de eerste en tweede bemonstering voor individuele proefpersonen, waarbij 24 patiënten die doorgingen met CBZ links in het wit zijn weergegeven en de 34 patiënten die stopten met CBZ rechts in het grijs. Een zwarte balk wijst op een statinegebruiker.
We ontdekten een significante afname in SHBG-spiegels in beide geslachten na het stoppen met CBZ. Bovendien was er een significante stijging van de vrije testosteronspiegel bij mannen na het stoppen met CBZ. Dit komt overeen met de klinische ervaring dat sommige mannen een verbetering van hun seksuele functie ervaren na het stoppen met CBZ. Helaas worden gestandaardiseerde vragenlijsten voor seksuele functie niet routinematig gebruikt in onze instellingen, dus het was niet mogelijk om te onderzoeken of de verbeteringen in serumconcentraties van SHBG en vrij testosteron gecorreleerd waren met herstel van seksuele disfunctie. Biochemische afwijkingen zijn echter duidelijk zichtbaar bij mannen, en deze zouden een reële invloed kunnen hebben op het welzijn van de patiënt. De opzet van onze studie betekende dat we niet in staat waren om de geslachtshormoonprofielen van vrouwen te beoordelen, omdat het in de klinische praktijk niet handig is om de patiënt te vragen naar de kliniek te komen om een bloedmonster te geven op een vast tijdstip ten opzichte van haar menstruele cyclus.
Onverwacht was echter dat het stoppen met CBZ niet geassocieerd was met een toename in serum vitamine D concentraties. Verschillende factoren zouden dit fenomeen kunnen verklaren. Ten eerste werd ook in de CBZ-continuatiegroep een grote variabiliteit in vitamine D-spiegels gezien, die verband zou kunnen houden met seizoensgebonden veranderingen van blootstelling aan de zon met betrekking tot de tijd van het jaar. Ten tweede zijn vitamine D-supplementen in Finland vrij van recept en worden zij op grote schaal gebruikt. Op het noordelijk halfrond op breedtegraden boven ongeveer 40° noorderbreedte (ten noorden van Barcelona) is het zonlicht van oktober tot maart niet sterk genoeg om de synthese van vitamine D in de huid op gang te brengen. Anekdotisch leken de vitamine D-spiegels vooral verhoogd bij de patiënten met statine co-medicatie in de CBZ-stopgroep (Fig. (Fig.1),1), wat erop zou kunnen wijzen dat statines de vitamine D-concentraties kunnen verhogen.31
Voor zover wij weten, heeft geen eerdere studie zo’n uitgebreid laboratoriumpanel gerapporteerd met betrekking tot enzym-inducerende (of EI) AED’s. Dit patroon van laboratoriumtesten werd nuttig bevonden om de clinicus te helpen de algemene effecten van EI bij de individuele patiënt in te schatten. Bovendien kunnen de numerieke parameters de langetermijngevolgen van EI voor de patiënt op een concretere manier belichten en de patiënt helpen om voor zichzelf te beslissen of hij/zij doorgaat met CBZ-therapie.
Een aantal punten moet in gedachten worden gehouden bij het trekken van conclusies uit onze studie. Dit was een retrospectieve studie, geen prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde trial, wat de vergelijkbaarheid van de patiënten in de verschillende groepen bemoeilijkt. Deze klinische vraag kon echter niet afdoende worden beantwoord in een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek. Een mogelijke vertekening in de vaststelling van de resultaten zou van invloed kunnen zijn geweest: degenen die overstapten hadden misschien al het idee dat ze een probleem hadden (bijv. met botten of cholesterol), of een familiegeschiedenis van problemen, waardoor ze bezorgd waren. Omdat de gegevens over de aanvallen alleen van het voorgaande jaar werden verzameld, konden we bovendien de mogelijkheid van een remitting-relapsing patroon niet uitsluiten, waarvan wordt aangenomen dat het bij tot 16% van de patiënten met epilepsie voorkomt, dat wil zeggen dat de patiënten schommelen tussen perioden van aanvalsvrijheid en terugkerende aanvallen.32 De grootte van de steekproef zou kunnen worden voorgesteld als een beperking voor de uitkomsten van de aanvallen, maar onze resultaten zijn vergelijkbaar met die van de eerdere 2 studies,16, 17 wat suggereert dat dit niet echt een probleem is. Bovendien waren wij niet in staat om patiënten te bestuderen die CBZ therapie begonnen te krijgen, omdat dit niet verenigbaar is met onze dagelijkse klinische praktijk. Tenslotte hebben we geen rekening gehouden met andere factoren die de veranderingen in laboratoriumparameters zouden kunnen beïnvloeden, zoals lichaamsgewicht, dieet, lichaamsbeweging, of rookgewoonten.
Concluderend zijn wij van mening dat de klinische implicaties van de huidige studie aanzienlijk zijn voor de algemene gezondheid van patiënten met epilepsie. Met betrekking tot het potentieel voor chronische bijwerkingen gerelateerd aan EI, zou de praktijk van het overschakelen van CBZ-patiënten op niet-inducerende AED het overwegen waard kunnen zijn. CBZ is verantwoordelijk voor een verhoging van het lipidenprofiel, veranderingen in de mannelijke voortplantingsfunctie, en mogelijke interacties met geneesmiddelen (vooral met statines). Daarom is het gebruik van CBZ problematisch, vooral bij epilepsie na een beroerte en bij patiënten met een verhoogd risico op vasculaire aandoeningen. Aan de andere kant kan men niet stellen dat alle CBZ moeten worden overgeschakeld op een andere niet-EI AED; als de patiënt bijvoorbeeld aanvalsvrij is geworden, maar later bijwerkingen blijkt te hebben op belangrijke metabolische routes, is er toch een reëel risico van terugkeer van de aanvallen als hij/zij moet worden overgeschakeld op een andere AED. Al deze problemen zouden kunnen worden vermeden door in de eerste plaats het juiste geneesmiddel toe te wijzen met inachtneming van het meest recente advies van deskundigen over de behandeling van epilepsie, dat in vergelijking met eerdere onderzoeken een verschuiving laat zien in de richting van CBZ als het geneesmiddel van keuze.33