De rol van tyrosine kinase remmers
In een setting van een dodelijke ziekte waarvoor de best beschikbare therapie slechts op een fractie van de patiënten toepasbaar is en zelf potentieel dodelijk is, zijn nieuwe middelen die specifiek gericht zijn op de moleculaire laesie, die gemakkelijk zijn toe te dienen en waarvan de toxiciteit beperkt is, bijna te mooi om waar te zijn. Het is dan ook niet verwonderlijk dat TKI’s snel werden bestudeerd en snel werden goedgekeurd voor Ph+ ALL. Verschillende studies hebben nu de eerste resultaten gerapporteerd van de toevoeging van imatinib aan combinatiechemotherapie.17-20 Een consistent kenmerk van al deze studies is het verhoogde percentage complete remissies. Waar relevant voor de studiepopulatie, vertaalt het hogere percentage complete remissies zich typisch in een hoger percentage allogene transplantaties. In veel opzichten zijn de meest indrukwekkende studies naar de potentiële voordelen van imatinib echter die bij oudere personen die voorbestemd zijn om slechte resultaten te bereiken met combinatiechemotherapie en niet in aanmerking komen voor allogene transplantatie. In een studie gerapporteerd door GIMEMA,21 resulteerde een combinatie van imatinib en steroïden bij alle patiënten (mediane leeftijd, 69 jaar) in hematologische complete remissie, met een mediane overleving vanaf de diagnose van 20 maanden. De meeste patiënten werden ambulant behandeld.
Het is interessant dat, hoewel het nu duidelijk is dat imatinib veilig en effectief kan worden gecombineerd met andere chemotherapeutica, het nog lang niet duidelijk is of en hoe het moet worden gecombineerd met allogene HSCT. De huidige werkhypothese is dat de beste resultaten bij Ph+ ALL worden bereikt wanneer TKI worden gebruikt als een “brug naar transplantatie”. Een recente provocerende studie van imatinib bij ALL bij kinderen heeft deze veronderstelling echter in twijfel getrokken. Ph+ ALL vertegenwoordigt slechts een klein deel van de leukemieën bij kinderen, maar een COG-studie slaagde erin 93 “kinderen” (hoogste leeftijdsgrens, 21 jaar) in te schrijven voor een studie van stapsgewijze toevoeging van imatinib aan blokken chemotherapie, tot het uiteindelijke cohort imatinib kreeg met alle blokken. Vergelijking met historische controles uit eerdere COG-studies suggereerde een enorm overlevingsvoordeel voor de met imatinib behandelde patiënten, maar het is opmerkelijk dat de historische controles kinderen omvatten die al gedurende een lange periode in het verleden waren behandeld. Bovendien benadrukten de vergelijkende overlevingscurven de zeer korte follow-up voor het studiecohort. Dit is bijzonder relevant aangezien vroegere studies die het resultaat van Ph+ ALL onderzochten, het voorkomen van late hervallen aantoonden bij kinderen die alleen met chemotherapie werden behandeld, terwijl hervallen na allogene HSCT typisch vroeg of helemaal niet optrad.11 In feite zijn de conclusies met betrekking tot allogene HSCT controversieel en van bijzonder belang. Allogene HSCT was volgens het protocol alleen toegestaan wanneer een broer of zus als donor was geïdentificeerd, waardoor het mogelijk was om – per ontvangen behandeling – de uitkomst te vergelijken van een groep patiënten die chemotherapie in combinatie met imatinib hadden gekregen, maar die niet tot transplantatie waren overgegaan. De resultaten na 3 jaar waren niet significant verschillend voor degenen die werden behandeld met chemotherapie plus imatinib (N=25) in vergelijking met degenen die werden behandeld met allogene HSCT (N=21). Er was ook een relatief hoog percentage off-protocol gebruik van allogene HSCT van een onverwante donor. De auteurs gebruikten deze gegevens om te argumenteren dat imatinib/chemotherapie allogene HSCT kan vervangen voor kinderen met Ph+ ALL.
Bij patiënten die een allogene HSCT hebben ondergaan, blijft het onduidelijk of imatinib na de transplantatie moet worden gegeven en, zo ja, hoe lang. Een Duitse studie waarin alle patiënten die BCR-ABL-positief werden na HSCT imatinib kregen, suggereerde een voordeel – er waren enkele langetermijnreacties bij patiënten die in deze setting op imatinib reageerden.22 Burke et al.23 rapporteerden de uitkomsten van een kleine, retrospectieve, transplantatie-alleen-serie van volwassenen, met sommige patiënten voorbij de eerste complete remissie, die een verscheidenheid aan conditioneringsregimes en stamcellen van verschillende bronnen hadden ontvangen. Degenen die voorafgaand aan de beenmergtransplantatie imatinib hadden gekregen, hadden blijkbaar een betere algemene, gebeurtenisvrije en recidiefvrije overleving dan degenen die dat niet hadden gekregen. Een opmerkelijk verschil tussen de imatinib- en de niet-imatinibgroep was echter het significant grotere aantal navelstrengbloedtransplantaties in de imatinibgroep en de jongere mediane leeftijd van de met imatinib behandelde groep. Ondanks deze zeer bemoedigende rapporten over het voordeel op korte termijn van het gebruik van imatinib bij Ph+ ALL, afkomstig van vele grote nationale en coöperatieve groepen, is er nog steeds weinig of geen bewijs van een overlevingsvoordeel op lange termijn door het gebruik van imatinib. Er zijn inderdaad enkele belangrijke beperkingen aan de activiteit van het geneesmiddel, die suggereren dat de voordelen beperkt zouden kunnen zijn. Hoewel BCR-ABL noodzakelijk en voldoende is voor de ontwikkeling van chronische myeloïde leukemie, is dit niet het geval voor ALL, aangezien andere kinasen betrokken zijn bij de ontwikkeling van Ph+ ALL, met name SRC-kinasen24 die niet door imatinib worden geblokkeerd. Bovendien zijn er steeds meer aanwijzingen van imatinib-resistente mutaties in Ph+ ALL, zelfs bij diagnose.25 Het is ook mogelijk dat patiënten die imatinib-resistente klonen herbergen meer kans hebben om verdere mutaties te ontwikkelen wanneer tweedelijns TKI’s worden gebruikt, hoewel de gegevens die hierop wijzen werden gegenereerd in een populatie van patiënten waarbij de meerderheid van de patiënten chronische myeloïde leukemie had en slechts een minderheid Ph+ ALL.26
Anders dan bij chronische myeloïde leukemie is het nog steeds niet duidelijk hoe de respons op imatinib bij Ph+ ALL het best kan worden beoordeeld. Studies in Ph+ ALL waarin BCR-ABL transcriptniveaus werden gecontroleerd en gecorreleerd met respons en resultaat op lange termijn zijn niet zo eenduidig te interpreteren als studies in chronische myeloïde leukemie en er is geen duidelijke definitie van een geschikte respons naar voren gekomen. Bovendien, zelfs in mijlpaalstudies waarin imatinib en consolidatie/onderhouds chemotherapie werd vergeleken met imatinib en allogene HSCT, controleerden de onderzoekers de residuele ziekte door flowcytometrie, in plaats van door BCR-ABL-status, waardoor de kans werd gemist om de rol van BCR-ABL-controle bij het bepalen van het resultaat te bepalen.27 Onder de gevallen waarin BCR-ABL werd gecontroleerd, toonden Lee et al. aan dat een vermindering van 3 log in transcriptniveaus na de eerste maand van imatinibtherapie een krachtige voorspeller was van een verminderd risico op herval.28 Daarentegen meldden Yanada e.a., voor de Japanse Adult Leukemia Study Group, die het aantal transcripten bestudeerden in plaats van vooraf een cut-off voor respons te definiëren, geen verband tussen BCR-ABL-negativiteit en resultaat op lange termijn.29 De aanwezigheid van imatinib-resistente mutaties en de ontwikkeling daarvan tijdens de therapie kan verklaren waarom de initiële moleculaire respons niet voorspellend is voor het algemene resultaat. Pfeifer et al.25 meldden de aanwezigheid bij diagnose van kleine Ph+ klonen met kinasedomeinmutaties die onder het detectieniveau van directe cDNA-sequencing lagen. Hoewel de initiële responspercentages niet verschilden tussen personen met en zonder deze klonen, was recidief aanzienlijk frequenter bij patiënten die zich met de mutaties presenteerden.
Dasatinib is een aantrekkelijker kandidaat dan imatinib voor de therapie van Ph+ ALL vanwege zijn bredere werkingsspectrum, maar het is toxischer. Er zijn goede aanwijzingen van activiteit in recidief of resistent Ph+ ALL.30 De verdraagbaarheid in de context van combinatiechemotherapie is minder duidelijk. Gegevens die wijzen op voordelen bij de therapie van de novo ALL zijn momenteel alleen in abstracte vorm beschikbaar. Indrukwekkend is dat alle patiënten behandeld met dasatinib en steroïden in een Italiaanse studie een complete remissie bereikten binnen 1 maand na de therapie. Dasatinib wordt momenteel geëvalueerd in combinatie met het hyperCVAD-regime. Het lijkt verdraagbaar; de complete remissie bedraagt ongeveer 90% en er zijn moleculaire responsen waargenomen. De betekenis van een bepaalde moleculaire respons op dasatinib in termen van resultaat op lange termijn is echter nog onduidelijk.
Samenvattend, cumulatief bewijs geeft aan dat imatinib een zeer waardevolle toevoeging is aan inductietherapie voor Ph+ ALL. Imatinib verhoogt zeker het vermogen van de therapie om complete remissies te genereren en stelt hoogstwaarschijnlijk meer patiënten in staat om allogene HSCT te ondergaan. Het lijkt echter onwaarschijnlijk dat het een curatieve optie op lange termijn is voor patiënten met Ph+ ALL. De standaardpraktijk blijft dat imatinib vanaf de diagnose wordt gebruikt, in combinatie met chemotherapie, om een snelle respons te bereiken en een vroege allogene HSCT te vergemakkelijken, die momenteel wordt beschouwd als de beste anti-leukemische activiteit.
Dit nummer van Haematologica bevat het verslag van een PETHEMA en GETH studie over de rol van imatinib bij Ph+ ALL.1 Deze kleine studie had – in essentie – tot doel ‘uit te vinden wat er gebeurde’ wanneer volwassen patiënten met Ph+ ALL imatinib kregen in combinatie met chemotherapie tijdens inductie. Allogene HSCT werd aanbevolen voor alle patiënten en elk aantal donorbronnen was toegestaan. Volgens het protocol zou imatinib na de transplantatie worden hervat. De studie toonde een hoger percentage complete remissies aan met de combinatie van chemotherapie en imatinib dan bij historische controles die alleen chemotherapie kregen. Ook bleek dat een groter aantal patiënten een HSCT kon ondergaan in eerste complete remissie, opnieuw in vergelijking met het aantal historische controles.
Hoewel het studieprotocol voorschreef dat imatinib gedurende 1 jaar na de transplantatie continu moest worden toegediend, was dit vaak niet mogelijk. De inclusie van een open spectrum van mogelijke bronnen van stamcellen/types van transplantatie (b.v. navelstrengbloed, conditionering met verminderde intensiteit) met verschillende mogelijkheden van complicaties na de transplantatie maakt de interpretatie van deze situatie problematisch, wegens de kleine aantallen bestudeerde patiënten. De waarde van imatinib na transplantatie blijft onbepaald. Het is echter veelzeggend voor de routine klinische praktijk dat zelfs in een kleine studie het niet pragmatisch mogelijk was om imatinib in veel gevallen na de transplantatie toe te dienen. Wat het totale resultaat betreft, bedroegen de ziektevrije en totale overlevingspercentages na 4 jaar beide 30%, wat een nogal teleurstellend resultaat is in het ‘imatinib-tijdperk’. Verrassend genoeg steekt dit ongunstig af bij de resultaten van UKALL12/ECOG2993, waarin de totale overlevingspercentages voor patiënten die een allogene HSCT ondergingen in het ‘pre-imatinib-tijdperk’ 44% (broer/zus-donor) en 36% (onverwante donor) bedroegen.
De gepresenteerde gegevens ondersteunen de huidige benaderingen van de therapie van Ph+ ALL met imatinib en allogene HSCT. Hoewel met een langere follow-up dan de eerste studies, lijkt het algemene resultaat van patiënten die een gecombineerde behandeling met imatinib en chemotherapie kregen, gevolgd door allogene HSCT/imatinib-behandeling, niet substantieel te verschillen van wat zou kunnen worden verwacht in het pre-imatinib tijdperk. Deze gegevens zijn welkom en informatief, maar vormen geen uitdaging voor de huidige praktijk. Men kan nog steeds concluderen uit deze studie dat de algemene waarde van imatinib in de lange-termijn uitkomst van Ph + ALL onzeker blijft.