Resultaten en Discussie
Onder de 10.507 gescreende deelnemers vonden we 18 personen die positief waren voor de JAK2 V617F somatische mutatie op 3 onafhankelijke assays met verschillende analysetechnieken. Dit komt overeen met een prevalentie van 0,2% in deze steekproef van de algemene bevolking met een mediane leeftijd van 59 jaar op het moment van de bloedafname. De huidige prevalentie van JAK2 V617F positieve personen is aanzienlijk lager dan de geschatte prevalentie van 1% in de enige andere grote studie die 3.935 opeenvolgende Chinese ziekenhuispatiënten met een verscheidenheid aan diagnoses onderzocht.8
Bij alle deelnemers was de aanwezigheid van de mutatie positief geassocieerd met toenemende leeftijd (P<0,0001), mannelijk geslacht (P=0,02), en gecumuleerd roken (P=0,005) (Online Supplementary Table S1). In de gematchte subset waren de kankerrisicofactoren, d.w.z. leeftijd, huidig en cumulatief tabaksgebruik, alcoholgebruik en body mass index, vergelijkbaar bij mutatiepositieve en negatieve individuen (Online Supplementary Table S1).
Voor de algehele overleving met een follow-up tot 17,6 jaar hadden de 18 mutatiepositieven versus negatieven een lagere cumulatieve overleving (log rank, P=0,00003, figuur 1A). Dit komt overeen met een multifactorieel gecorrigeerde hazard ratio voor vroeg overlijden bij mutatiepositieven versus negatieven van 3,0 (95%CI: 1,9-4,9) (Tabel 1). Overeenkomstige hazard ratio’s voor mannen versus vrouwen en toename van de leeftijd met 1 jaar waren 1,4 (1,1-1,9) en 1,1 (1,1-1,1).
Tabel 1.
Mortaliteit en morbiditeit in de algemene bevolking naar JAK2 V617F somatische mutatiestatus, geslacht en leeftijd op het moment van bloedafname.
De JAK2 V617F somatische mutatie, mortaliteit en kankerrisico in de Deense algemene bevolking. (A) Cumulatieve overleving als functie van de tijd na de bloedafname. (B) Cumulatieve incidentie van kanker als functie van de tijd na de bloedafname. (C) Cumulatieve incidentie van hematologische kanker als functie van de tijd na de bloedafname. (D) Cumulatieve incidentie van myeloproliferatieve kanker als functie van de tijd na de bloedafname. De aantallen die risico lopen op tijdstip=0 variëren door het variërende aantal deelnemers met ziekte vóór het tijdstip van de bloedafname.
Voor elke vorm van kanker hadden de 11 mutatiepositieven zonder kanker vóór het tijdstip van de bloedafname een hogere cumulatieve incidentie van elke vorm van kanker dan de gematchte negatieven (log rang, P=0,0001, figuur 1B), hetgeen overeenkomt met een multifactorieel gecorrigeerde hazard ratio van 3,7 (1,7-8,0). Overeenkomstige hazard ratio’s voor mannen versus vrouwen en 1 jaar leeftijdstoename waren 1,2 (0,8-2,0) en 1,0 (1,0-1,1).
Voor hematologische kanker hadden de 15 mutatiepositieven zonder hematologische kanker voorafgaand aan het tijdstip van bloedafname een hogere cumulatieve incidentie dan de gematchte mutatie-negatieven (log rank, P=2*10-32, figuur 1C), wat overeenkomt met een multifactorieel gecorrigeerde hazard ratio van 58 (13-261). Overeenkomstige hazard ratio’s voor mannen versus vrouwen en toename van de leeftijd met 1 jaar waren 2,3 (0,2-25) en 1,1 (0,9-1,2).
Voor myeloproliferatieve kanker (myeloproliferatieve neoplasmen) hadden de 15 mutatiepositieven zonder myeloproliferatieve kanker voorafgaand aan het tijdstip van bloedafname, een hogere cumulatieve incidentie dan de gematchte mutatienegatieven (log rank, P=7*10-22, figuur 1D), overeenkomend met een voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde hazard ratio van 161 (12-2.197). Overeenkomstige hazard ratio’s voor mannen versus vrouwen konden niet worden berekend in de gematchte subset omdat geen enkele vrouw myeloproliferatieve kanker ontwikkelde na bloedafname; wanneer echter alle deelnemers werden geïncludeerd, waren de hazard ratio’s voor mannen versus vrouwen 1,3 (0,3-5,4). Voor een toename van de leeftijd met 1 jaar was de hazard ratio 0,9 (0,8-1,1). De risicoschattingen voor alle vier eindpunten bleven stabiel nadat alle mutatienegatieven in de berekening waren opgenomen.
Het V617F gemuteerde JAK2-eiwit oefent zijn werking uit in hematopoiëtische stamcellen van het beenmerg en veroorzaakt autonome expansie van verschillende hematologische lineages.16 Afhankelijk van de aard van de JAK2 V617F positieve stamcel krijgt de patiënt dus polycythemia vera, essentiële trombocytose of primaire myelofibrose,16 d.w.z. de drie ziekten die in dit manuscript met de term myeloproliferatieve kanker worden aangeduid.
Mortaliteit en morbiditeit ten gevolge van kanker voor en na het tijdstip van de bloedafname voor elk van de 18 mutatiepositieven worden in tabel 2 weergegeven. Veertien ontwikkelden enige vorm van kanker, 7 ontwikkelden hematologische kanker, 5 ontwikkelden myeloproliferatieve kanker en alle 18 overleden tijdens de follow-up. Vier van de 18 ontwikkelden gedurende hun hele leven geen enkele vorm van kanker, hoewel zij gedurende ten minste 2-12 jaar mutatiepositief waren. Bij 2 deelnemers was de mutatielast zelfs zeer hoog met 83% (Patiënt 4) en 94% (Patiënt 1). Geen enkel niet-hematologisch kankersubtype leek een hogere incidentie te hebben bij mutatiepositieven versus negatieven dan verwacht in exploratieve post-hoc analyses. Deze resultaten tonen aan dat in sommige gevallen de aanwezigheid van de mutatie voorafgaat aan de klinische diagnose van myeloproliferatieve kanker.
Tabel 2.
Karakteristieken van de JAK2 V617F somatische mutatie-positieven uit de algemene bevolking (18 van 10.507 gescreend).
We hadden onvoldoende statistische power om één enkele doodsoorzaak aan te wijzen als oorzaak voor de waargenomen 3-voudige sterfte, maar waarschijnlijk wordt deze vooral veroorzaakt door een onderliggende, soms occulte, myeloproliferatieve kanker en niet zozeer door een algemeen effect van de JAK2 V617F mutatie en/of een geassocieerde genetische predispositie gekoppeld aan de JAK2 locus.
Onze studie heeft verschillende beperkingen: ten eerste de kleine statistische power van de 18 mutatiepositieven op 10.507 deelnemers. Dit verzwakt echter niet de bevindingen over mortaliteit en morbiditeit van kanker, omdat een grotere power in dit geval waarschijnlijk alleen zou bijdragen aan het verkleinen van de betrouwbaarheidsintervallen van onze bevindingen, maar niet aan veranderingen in de puntschattingen. Ten tweede zijn onze eindpunten gebaseerd op registergegevens en niet verzameld met de specifieke bedoeling om myeloproliferatieve kanker te bestuderen. Bovendien worden bezoeken aan de huisarts die niet tot een histologische diagnose hebben geleid, niet geregistreerd in het Deense kankerregister dat in deze studie wordt gebruikt. Het zou niet verwonderlijk zijn geweest dat, zelfs gezien de hogere leeftijd, veel van de 18 positieve mutaties eigenlijk niet gediagnosticeerd werden, gezien het feit dat veel myeloproliferatieve kankers een vrij vlot verloop kunnen hebben en een verscheidenheid van verschijnselen die aan vele andere oorzaken toe te schrijven zijn. Deze mogelijke verkeerde indeling van patiënten in gezonde deelnemers zou echter alleen de risicoschattingen verlagen en kan dus geen verklaring zijn voor de waargenomen risicoschattingen. Ten derde is het hematologische fenotype van de 18 mutatie-positieve deelnemers op het moment van de bloedafname helaas onbekend. Deze informatie zou zeer interessant zijn geweest en zou eventuele onmiddellijke klinische implicaties van deze studie aan het licht hebben kunnen brengen. Ten vierde zou een vertekening van de overleving voorafgaand aan de bloedafname de schattingen kunnen vertekenen, vooral omdat wij een associatie met verhoogde mortaliteit tijdens de follow-up hebben gevonden. Een dergelijke vertekening van de overleving zou dan leiden tot een onderschatting van onze risicoschattingen, omdat bij een groter deel van de mutatiepositieven dan bij de negatieven geen bloed zou worden afgenomen. Bijgevolg zouden de werkelijke mortaliteit en morbiditeit ten gevolge van kanker nog hoger kunnen liggen dan de hier gerapporteerde cijfers. Tenslotte hebben wij alleen Kaukasiërs bestudeerd, zodat onze resultaten niet noodzakelijk van toepassing zijn op andere etnische groepen.
De enorme omvang van de risicoschatting bij mutatiepositieven versus -negatieven, de werkzaamheid van de huidige behandeling van myeloproliferatieve kanker, de schijnbare latentietijd van maximaal negen jaar en de relatief gemakkelijke diagnostiek maken het verleidelijk te speculeren of screening op deze mutatie in de algemene bevolking een redelijke kosten-batenanalyse zou opleveren. Dit zou des te relevanter zijn als de 3-voudig verhoogde mortaliteit bij mutatiepositieven ten opzichte van negatieven in deze studie voornamelijk het gevolg zou zijn van niet of verkeerd gediagnosticeerde myeloproliferatieve kankers. Er zijn echter verschillende argumenten tegen een dergelijke screening: de prevalentie van myeloproliferatieve kanker is zeer laag en onze bevinding dat niet alle JAK2 V617F mutatiepositieve personen myeloproliferatieve of andere kankers zullen ontwikkelen, wordt niet door andere studies bevestigd. Toekomstige studies naar de klinische relevantie van een JAK2 V617F mutatiescreening in de algemene bevolking moeten in ieder geval ook meting van het hematologische fenotype omvatten.
Concluderend kan in deze studie met 10.507 personen worden gesteld dat de prevalentie van de JAK2 V617F mutatie in de algemene bevolking zeer laag was, maar dat mutatiepositieven ten opzichte van negatieven een verhoogde mortaliteit hadden, en een verhoogd risico op elke vorm van kanker, hematologische kanker, en myeloproliferatieve kanker.