Pheochromocytoma – Treatment and Diagnosis

Pheochromocytoma: Definitie

Feochromocytoom, soms kortweg “feo” genoemd, is een zeldzame tumor die zich ontwikkelt in het binnenste gedeelte (medulla) van de bijnier.

De bijniermerg speelt een belangrijke rol bij de synthese en afscheiding van catecholamines – hormonen zoals epinefrine (adrenaline) en norepinefrine (noradrenaline). Wanneer het lichaam onder stress staat, komen deze hormonen vrij om de “vecht-of-vlucht”-reactie op gang te brengen, die snelle fysiologische veranderingen teweegbrengt, zoals een verhoogde hartslag en een verhoogde bloedstroom naar essentiële organen. Deze hormonale effecten vinden binnen enkele seconden plaats. Feochromocytoom produceert te veel catecholamines, waardoor het normale evenwicht van de stresshormonen in het lichaam wordt verstoord. Hoewel de meeste feochromocytoom zich in het bijniermerg ontwikkelt, is het ook mogelijk feochromocytoom in andere catecholamineproducerende gebieden zoals de buik, het bekken, de borst en de nek te vinden.

oorheen verwezen veel artsen naar feochromocytoom als “de 10%” tumor, wat betekent dat 10% van de gevallen familiair was (geërfd), 10% bilateraal (zowel de rechter als de linker bijnier aangetast), 10% kwaadaardig (met kankeruitzaaiingen naar andere plaatsen in het lichaam), 10% bij kinderen, en 10% buiten de bijnieren lag. Recente vooruitgang in ons begrip van de genetica van feochromocytoom heeft artsen gedwongen de 10%-regel te verlaten omdat deze een oversimplificatie is (zie “Wat zijn de oorzaken van feochromocytoom” hieronder).

Hoe vaak komen feochromocytoom voor?

Feochromocytoom ontstaat bij ongeveer 1-2 individuen per 100.000 volwassenen per jaar. Ongeveer 1 op de 500 mensen met hoge bloeddruk blijkt uiteindelijk een feochromocytoom te hebben. De meest voorkomende leeftijd voor mensen om feochromocytoom te ontwikkelen is in de 40-er en 50-er jaren. Mannen en vrouwen worden in gelijke mate getroffen.

Symptomen en verschijnselen

Hoge bloeddruk (hypertensie) is het meest voorkomende probleem dat wordt toegeschreven aan feochromocytoom. Dit is het gevolg van een verhoogde afgifte van de catecholamines epinefrine en norepinefrine. Omdat elke tumor anders is dan de andere, kunnen patiënten met feochromocytoom een constant hoge bloeddruk hebben (door de constante afgifte van hormonen) of episodische pieken in de bloeddruk (door willekeurige uitbarstingen van hormoonafgifte).

Symptomen van feochromocytoom houden vaak verband met pieken in de bloeddruk. Mensen melden vaak een plotselinge “adrenalinestoot” zonder duidelijke reden, en dit kan tot meerdere malen per dag gebeuren. Veel patiënten melden dat lichaamsbeweging de “pieken” van het feochromocytoom kan uitlokken. Typische symptomen zijn:

• Erge hoofdpijn
• Palpitaties of snelle hartslag
• Profuus zweten
• Flushing of warm gevoel
• Pijn in de borst of druk op de borst

Zijn feochromocytoom gevaarlijk?

Ja. Catecholamines behoren tot de krachtigste hormonen in het menselijk lichaam, en overmatige hoeveelheden kunnen dodelijk zijn. Daarom worden feochromocytoom beschouwd als waarschijnlijk de tumor met het hoogste risico die door artsen wordt behandeld. Omdat zij essentiële regulatoren van de bloeddruk zijn, worden catecholamines normaal vrijgegeven als onderdeel van een delicaat evenwicht. De schommelende catecholamineniveaus die bij feochromocytoompatiënten worden waargenomen, kunnen orgaanschade veroorzaken door een gevaarlijk hoge bloeddruk, wat kan leiden tot:

• dood
• hartaanval
• beroerte
• nierfalen

Aan de andere kant ervaren sommige feochromocytoompatiënten een shock (gevaarlijk lage bloeddruk) wanneer de catecholamine-spiegels plotseling en onvoorspelbaar dalen.

Terug naar boven

Voorspelling

Met moderne medische en chirurgische technieken doen de meeste patiënten die specialistische zorg krijgen in een centrum dat ervaring heeft met de behandeling van feochromocytoom het heel goed. Gepubliceerde rapporten van voor 1960 toonden zeer hoge sterftecijfers, soms meer dan 50%, tijdens de behandeling van feochromocytoom. Nu is het risico op overlijden minder dan 2% in deskundige handen. Onbehandeld feochromocytoom is vaak dodelijk. Een klein deel van de patiënten moet na de eerste operatie verder worden behandeld voor kwaadaardig feochromocytoom (Zie hieronder: Hoe vaak zijn feochromocytoom kankergezwellen?).

Wat veroorzaakt feochromocytoom?

De meeste feochromocytoom zijn sporadisch, dat wil zeggen dat ze willekeurig ontstaan zonder aanwijsbare reden. We weten wel dat de tumoren ontstaan uit chromaffinecellen (gespecialiseerde cellen die catecholamine-precursor-aminozuren opnemen), die geconcentreerd zijn in het bijniermerg, maar ook in kleine verzamelingen buiten de bijnieren voorkomen. Zeer recent onderzoek (2003 en later) heeft duidelijk aangetoond dat veel meer feochromocytoom familiaal zijn (erfelijk of syndromaal) dan vroeger werd gedacht. Deskundigen denken nu dat ergens tussen 20% en 35% van de feochromocytoom familiair is – vandaar de ondergang van de 10%-regel. Feochromocytoom-geassocieerde mutaties worden op een autosomaal dominante manier doorgegeven, wat betekent dat alle kinderen van aangetaste ouders 50% kans hebben om het abnormale gen te krijgen. Erfelijke syndromen die in verband zijn gebracht met feochromocytoom zijn onder meer:

• Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN-2, zowel type -2A als -2B)
• Neurofibromatosis 1 (NF-1)
• Von Hippel-Lindau Disease (VHL)
• Familial pheochromocytoma/paraganglioma syndrome (SDHB, SDHD)

Speciale kenmerken van erfelijke feochromocytoom

Patiënten met erfelijke feochromocytoom syndromen bezitten unieke kenmerken. Omdat de mutatie in elke cel van het lichaam aanwezig is, hebben alle chromaffinecellen een kans om op een bepaald moment in het leven uit te groeien tot een feochromocytoomtumor. Zoals men zou verwachten, hebben erfelijke feochromocytoompatiënten daarom een veel grotere kans om meerdere tumoren te ontwikkelen en tumoren die buiten de bijnier liggen. Deze moeten zorgvuldig worden opgespoord voordat een poging tot operatie wordt ondernomen.

Erfelijke feochromocytoom-syndromen zijn variabel penetrant, wat betekent dat slechts een fractie van de mensen die drager zijn van het gen uiteindelijk een of meer feochromocytoom-tumoren zal ontwikkelen. Geschatte penetrantiepercentages zijn 40% voor MEN-2, 1% voor NF-1, 20% voor VHL, en tot 80% voor SDHB/SDHD.

Hoe vaak zijn feochromocytoom kankerachtig?

Ongewoon – gelukkig is de meerderheid van feochromocytoom goedaardig. De kans op een kwaadaardig feochromocytoom lijkt sterk af te hangen van de onderliggende mutatie. Van de meeste sporadische feochromocytoom blijkt minder dan 10% kwaadaardig te zijn. Het hoogste percentage kwaadaardigheden wordt geassocieerd met de SDHB-mutatie (familiair feochromocytoom/paraganglioom-syndroom), waarbij het percentage kwaadaardigheden meer dan 50% kan bedragen.

Hoe worden feochromocytoom gediagnosticeerd?

Het stellen van de diagnose feochromocytoom is afhankelijk van het aantonen van een aanzienlijke catecholamine-overmaat. Het gehalte aan epinefrine (adrenaline), norepinefrine (noradrenaline) en hun metabolieten (afbraakproducten van epinefrine en norepinefrine) kan worden gemeten in urine of bloed. Catecholaminemetabolieten omvatten metanefrine, normetanefrine, dopamine en vanillylmandelzuur (VMA). Omdat de catecholamineteruggave gedurende de dag varieert, is de beste methode voor het diagnosticeren van feochromocytoom het verzamelen van 24-uursurine. Dit houdt in dat bij een medisch laboratorium een speciale urinecontainer met een kleine hoeveelheid conserveermiddel wordt gekocht en gevuld met urine van een hele dag. De test is enigszins onhandig, maar de moeite waard vanwege de betrouwbaarheid en de ongeëvenaarde specificiteit. Vaak moet de 24-uurs urinetest meer dan eens worden uitgevoerd om diagnostische zekerheid te verkrijgen.

Een 24-uurs urinetest op feochromocytoom wordt als positief beschouwd als de catecholamine-spiegels twee maal de bovengrens van normaal overschrijden. Veel mensen, vooral die met hypertensie, hebben licht verhoogde catecholamine-spiegels die technisch gezien boven wat als het normale bereik wordt beschouwd liggen, maar onder twee keer de bovengrens vallen. Vrijwel geen van deze mensen met een licht verhoogde catecholamine-spiegel zal uiteindelijk een feochromocytoom blijken te hebben.

Terug naar boven

Kan bloedonderzoek worden gebruikt om de diagnose feochromocytoom te stellen?

Soms. Er zijn bloedtests beschikbaar voor metanefrine, normetanefrine en chromogranine A. De bloedtest die het vaakst wordt aangevraagd voor feochromocytoom is de plasmavrije metanefrine-test. Hoewel dit gemakkelijker te verkrijgen is dan een 24-uurs urineverzameling, worden plasmavrije metanefrine-tests geplaagd door frequente vals-positieve resultaten. Met andere woorden, de test geeft een vals alarm waarbij de patiënt een feochromocytoom lijkt te hebben, maar in werkelijkheid niet heeft. Dergelijke vals-positieve resultaten zijn een frequente bron van verwarring voor zowel patiënten als artsen. Daarom blijft 24-uurs urineonderzoek de gouden standaard.

Hoe worden feochromocytoom gelokaliseerd?

Imaging-onderzoeken en scans Beeldvorming dient pas plaats te vinden nadat de diagnose feochromocytoom is vastgesteld met 24-uurs urineonderzoek. Verschillende soorten scans kunnen worden gebruikt om feochromocytoom op te sporen. Deze omvatten transversale scans, functionele scans, en co-registratie (hybride transversale en functionele) scans. Dwarsdoorsnede scans leveren gedetailleerde anatomische informatie op, terwijl functionele scans gebruik maken van specifieke moleculen (gelabeld met kleine hoeveelheden van een radioactieve tracer) die zich richten op specifieke tumor eigenschappen.

• Cross-sectionele scans
• Computed tomography (CT of CAT-scan)
• Magnetic resonance imaging (MRI)

Functionele scans

• 131I-meta-iodobenzylguanidinescintigrafie (MIBG-scan)
• 18F-deoxyglucose positronemissietomografie (gewone PET-scan, ook FDG-PET-scan genoemd)

Geregistreerde scans

• FDG-PET/CT-scan
• 18F-DOPA PET/CT-scan

Van de bovengenoemde scans worden CT en MRI het meest gebruikt, omdat ze op grote schaal beschikbaar zijn. MIBG-scans worden ook vaak gebruikt, hoewel de kwaliteit van de beelden sterk afhangt van de ervaring van het centrum. MIBG-scanning is zeer specifiek voor feochromocytoom en heeft als bijkomend voordeel dat meerdere tumorgebieden (ook foci genoemd) kunnen worden gelokaliseerd. Gewone FDG-PET is nuttig voor de identificatie van snel groeiende tumoren die grote hoeveelheden glucose (suiker) verbruiken. Een subset van feochromocytoom kan hiermee in beeld worden gebracht.

18F-DOPA PET/CT scanning is de meest geavanceerde beeldvormingstechniek die hierboven is genoemd. Deze zeer gevoelige, co-geregistreerde scan voegt anatomische definitie en functionele gegevens samen in één enkel driedimensionaal landschap. Hij is zeer betrouwbaar in het opsporen van meerdere tumorhaarden en heeft de MIBG-scanning overtroffen waar deze beschikbaar was. 18F-DOPA PET/CT-scan is alleen beschikbaar in geselecteerde gespecialiseerde centra zoals het National Institutes of Health (NIH), UCLA en enkele plaatsen in Europa.

Hoe worden feochromocytoom behandeld?

De overgrote meerderheid van feochromocytoom wordt succesvol behandeld met een operatie. Een operatie kan alleen veilig worden uitgevoerd na zorgvuldige toediening van alfablokkers (medicijnen zoals fenxoybenzamine, die het lichaam minder gevoelig maken voor catecholminepieken) gedurende ten minste twee tot drie weken vóór de operatie. Het belang van een zorgvuldige preoperatieve conditionering met alfablokkers kan niet genoeg worden benadrukt. In feite is deze ene interventie grotendeels verantwoordelijk voor de verbeteringen in het resultaat die feochromocytoompatiënten in de afgelopen vijftig jaar hebben genoten. In bepaalde gevallen kunnen bètablokkers (medicijnen die de hartslag vertragen) worden toegevoegd nadat voldoende alfablokkade is vastgesteld.

In deskundige centra worden de meeste feochromocytoompatiënten laparoscopisch verwijderd. Dit geldt voor de meeste tumoren die uit de bijnieren ontstaan, maar ook voor bepaalde tumoren die elders ontstaan. De sleutel tot een succesvolle operatie is effectief teamwork tussen de chirurg en de anesthesist. Met andere woorden, zowel de chirurg als de anesthesist moeten vertrouwd zijn met de behandeling van feochromocytoom, en idealiter hebben beiden al eerder een aantal soortgelijke operaties samen uitgevoerd.

Na de operatie moeten de patiënten vaak nauwlettend in de gaten worden gehouden op de intensive care-afdeling. De meeste patiënten die een laparoscopische operatie ondergaan, blijven één tot twee dagen in het ziekenhuis, waarna ze binnen één tot twee weken hun normale activiteiten hervatten.

Wat zijn de behandelingsmogelijkheden voor kwaadaardig feochromocytoom?

Nadat een agressieve operatie is uitgevoerd, omvatten de adjuvante behandelingsopties:

• Combinatiechemotherapie
• Externe bestraling
• Hoge dosis 131I-meta-iodobenzylguanidine (MIBG) radionuclidetherapie

Aanhoudende hormoonovermaat moet natuurlijk worden behandeld met langdurige alfablokkertherapie in alle gevallen waarin de catecholamine-spiegels na de operatie aantoonbaar hoog blijven. MIBG-radionuclidetherapie is beschikbaar in een klein aantal centra in de Verenigde Staten, onder een onderzoeksprotocol.

Terug naar het begin