Mild Obstructive Sleep Apnea Syndrome Should be Treated

INLEIDING

Het weinige dat ik me van de middelbare school herinner over debattechniek bestaat uit het jezuïtische adagium: “definieer je termen.” Daarom zal ik beginnen met een overzicht te geven van de mogelijke criteria op grond waarvan obstructieve slaapapneu (OSA) als “licht” in ernst kan worden beschouwd. De verschillende kenmerken van OSA omvatten de aanwezigheid van symptomen (meestal hypersomnie), alsook verschillende metriek verkregen door het nachtelijk polysomnogram. Tot deze laatste behoren de mate van desaturatie van oxyhemoglobine, die kan bestaan uit de saturatie nadir, de totale slaaptijd (TST) onder een bepaalde saturatie, of de gemiddelde saturatie; de ademhalingsgeassocieerde arousal-index; of de apneu-hypopneu-index (AHI). Hoewel de definitie van “milde” OSA het onderwerp van een eigen debat zou kunnen zijn, heeft de American Academy of Sleep Medicine hierover een standpunt ingenomen.1 Er worden twee criteria gehanteerd: slaperigheid, die afwezig of mild van graad moet zijn (alleen voorkomend in sedentaire situaties), en AHI, die tussen 5 en 15 gebeurtenissen per uur slaap moet liggen. Helaas is milde OSA in klinisch onderzoek bijna universeel alleen gedefinieerd in termen van AHI, gewoonlijk in het bereik van 5-15. Deze definitie moet dan ook volstaan voor de doeleinden van dit debat.

Nadat ik milde OSA heb gedefinieerd, zal ik mijn argument voor de behandeling van deze graad van slaapapneu omkaderen door het bewijs te schetsen dat: (1) Milde OSA symptomen kan veroorzaken; (2) Milde OSA kan leiden tot nadelige gevolgen; (3) Milde OSA kan worden behandeld; en (4) Behandeling van milde OSA kan leiden tot betere uitkomsten. Gelukkig zijn er nu verschillende bevolkingsonderzoeken die ons hierbij kunnen helpen. Wat de symptomen betreft, hebben gegevens van de Sleep Heart Health Study2 een significant verband aangetoond tussen AHI en slaperigheid zoals gemeten met de Epworth Sleepiness Scale (ESS).3 In vergelijking met proefpersonen met een AHI <5, stegen de gemiddelde ESS waarden gestaag naarmate de OSA ernstcategorie toenam van “minimaal” tot “ernstig”; met slaperigheid gedefinieerd als ESS ≥11, was 28% van de proefpersonen met een AHI tussen 5 en 15 slaperig vergeleken met 21% van die met een AHI <5.2 Gegevens van de Wisconsin Sleep Cohort Study zijn nog intrigerender: proefpersonen met snurken maar AHI <5, vermoedelijk een mate van slaapverstoorde ademhaling aanzienlijk minder dan “mild”, hadden significant meer klachten van overmatige slaperigheid overdag, wakker worden zonder verfrissing, en oncontroleerbare slaperigheid die het leven belemmert (alle ≥2 dagen/week) in vergelijking met niet-snurkende controles.4 De Sleep Heart Health Study heeft ook een significante verslechtering van de kwaliteit van leven aangetoond bij personen met milde OSA.5 In vergelijking met controles was de odds ratio voor personen met een AHI tussen 5 en 15 die een slechte kwaliteit van leven rapporteerden op de Medical Outcomes Study 36-item Short-Form health survey (SF-36)6 vitaliteitsschaal 1,20 (95% betrouwbaarheidsinterval of CI, 1,02-1,43).

Dezelfde twee bevolkingsonderzoeken (Sleep Heart Health en Wisconsin Sleep Cohort) hebben belangrijke informatie opgeleverd die milde OSA in verband brengt met ongunstige cardiovasculaire en metabole uitkomsten. Uit de eerstgenoemde studie bleek een lineair verband tussen bloeddruk en AHI vanaf de lichtste graad van ernst: de prevalentie van hypertensie was 43% voor AHI <1,5, 53% voor AHI tussen 1,5 en 4,9, en 59% voor AHI tussen 5 en 14,9; dit verband hield zelfs stand na correctie voor de body mass index (BMI).7 Prospectieve gegevens van het Wisconsin Sleep Cohort hebben een nog sterker verband aangetoond wat betreft de 4-jaars incidentie van het ontwikkelen van hypertensie: in vergelijking met personen met AHI=0 waren de odds ratio’s (en 95%-betrouwbaarheidsintervallen) voor het optreden van hypertensie 1.42 (1,13-1,78) voor AHI tussen 0,1 en 4,9 en 2,03 (1,29 – 3,17) voor AHI tussen 5 en 14,9.8 Dezelfde onderzoekers hadden eerder al een cross-sectionele prevalentie relatie aangetoond,9 net als verschillende andere groepen die andere populaties analyseerden.10,11

Dergelijke resultaten zijn ook verkregen bij transversale onderzoeken naar de prevalentie van hart- en vaatziekten. De Sleep Heart Health Study heeft een “bescheiden en significant lineair” verband aangetoond tussen de relatieve kans op hart- en vaatziekten (coronaire hartziekten, hartfalen en beroerte) en het kwartiel van de AHI, te beginnen met het mildste kwartiel (AHI = 1,4-4,4).12 Tot dusver zijn er maar weinig studies beschikbaar die het incidentierisico op hart- en vaatziekten bij OSA onderzoeken, en geen enkele studie omvat een goed gekarakteriseerde groep met milde OSA. Peker et al. hebben bijvoorbeeld prospectieve gegevens gerapporteerd van een groep van 182 mannen van middelbare leeftijd uit de Gothenburg Sleep Clinic Cohort die zonder hart- en vaatziekten aan de studie deelnamen.13 Patiënten met onvolledig behandelde OSA hadden na 7 jaar follow-up meer cardiovasculaire incidenten dan controles, maar de ernst van OSA werd niet nauwkeurig gemeten volgens de huidige normen: de zuurstofdesaturatie-index in de OSA-groep was 16,5 ± 15,3 (gemiddelde ± standaarddeviatie of SD), wat wijst op een overwegend mild-matig niveau van de ziekte. Marin en collega’s publiceerden prospectieve observatiegegevens over 403 patiënten met onbehandelde milde tot matige OSA (AHI tussen 5 en 30) in vergelijking met 264 controles, en toonden een tendens aan tot een toename van het aantal fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen in de patiëntengroep na een follow-up van ongeveer 9 jaar.14 Hopelijk zullen toekomstige publicaties van het Wisconsin Sleep Cohort, de Sleep Heart Health Study, of andere lopende prospectieve studies meer informatie over dit onderwerp opleveren.

Drie rapporten illustreren een mogelijk verband tussen insulineresistentie/glucose-intolerantie en lichte OSA. In het ene werd een subset (n= 2.656) van de Sleep Heart Health Study onderzocht waarbij bij alle deelnemers nuchtere bloedglucosebepalingen werden uitgevoerd, gevolgd door een glucose challenge van 75 gm en een 2-uurs glucosebepaling bij 1.930 van de proefpersonen.15 De aangepaste odds ratio voor verhoogde nuchtere glucose (als een marker van glucose-intolerantie) was 1,27 (95% CI, 0,98-1,64) voor proefpersonen met een AHI tussen 5 en 15 vergeleken met controles (AHI <5), en er was een significante algemene trend met toenemende ernst van AHI. De odds ratio voor een abnormale 2-uurs glucose was 0,88 (95% CI, 0,88-1,35) in de milde OSA-groep, maar opnieuw met een significante algemene trend. De tweede studie, van Ip en collega’s, onderzocht de nuchtere insulinespiegel en de homeostase model assessment method (HOMA-IR) als indices van insulineresistentie bij 270 patiënten.16 Allen waren doorverwezen voor evaluatie van mogelijke OSA en geen van hen had een geschiedenis van door de arts gediagnosticeerde diabetes. Met behulp van meervoudige lineaire regressie toonden zij aan dat AHI een onafhankelijke determinant van insulineresistentie was bij zowel zwaarlijvige als magere personen. De laatste studie onderzocht 4 jaar incident diabetes mellitus bij 978 personen uit het Wisconsin Sleep Cohort.17 De odds ratio voor het ontwikkelen van diabetes voor personen met een AHI tussen 5 en 15, vergeleken met die met een AHI <5, was 1,83 (95% CI, 1,07-3,11) wanneer gecorrigeerd werd voor geslacht en leeftijd; wanneer gecorrigeerd werd voor geslacht, leeftijd, en tailleomtrek, ging de statistische significantie verloren (odds ratio, 1,25; 95% CI, 0,75-2,07). Er is echter een bekende relatie tussen visceraal vet (en dus tailleomtrek) en OSA;18 bovendien is bekend dat visceraal vet terugloopt nadat OSA is behandeld.19 Bijgevolg kan het aanpassen voor tailleomtrek in deze studie in feite een bonafide relatie met incidente diabetes hebben verdoezeld.

Ondersteunend bewijs dat niet epidemiologisch van aard is, is ook beschikbaar. Drie kleine studies van sonografische markers van atherosclerose in de halsslagader hebben afwijkingen aangetoond bij milde OSA. Alle definieerden milde ernst als een AHI tussen 5 en 19; de waargenomen AHI was 12,9 ± 3,8 (gemiddelde ± SD) in één studie,20 11,0 ± 0,9 (gemiddelde ± standaardfout van het gemiddelde, of SEM) in de tweede,21 en 16,2 ± 1,7 (gemiddelde ± SD) in de derde,22 waarmee ze grotendeels overeenkwamen met mijn werkdefinitie van milde OSA. Het laatstgenoemde onderzoek toonde ook verschillen aan in een afzonderlijke index van vroege atherosclerose, de carotis-femorale pulsgolfsnelheid.22 Het meest recent onderzochten Duchna en collega’s 10 normale controles en 10 patiënten met milde OSA (AHI tussen 5 en 15) met betrekking tot de maximale endotheelafhankelijke vaatverwijding aan bradykinine.23 Deze index van vroege vasculaire endotheeldisfunctie was abnormaal bij milde OSA vergeleken met controles, en verbeterde significant na CPAP-behandeling bij 7 van de milde OSA-patiënten. Ten slotte werd in een grootschalig onderzoek, dat was afgeleid van de Sleep Heart Health Study, bij 1.037 oudere proefpersonen de diameter van de arteria brachialis op de basislijn en het percentage flow-mediated dilation sonografisch gemeten.24 Er bestond een dosis-respons relatie tussen beide maten van endotheeldisfunctie en AHI wanneer gecorrigeerd werd voor demografische variabelen, te beginnen met de mildste graad van OSA. Deze verbanden waren echter niet significant wanneer werd gecorrigeerd voor BMI en serumcholesterol.

De vraag of milde OSA behandelbaar is, kan op korte termijn worden beantwoord. “Life-style” behandelingen zoals gewichtsverlies en het vermijden van alcohol en ademhalingsonderdrukkende medicijnen in de buurt van bedtijd hebben een aanvullende rol, maar worden niet beschouwd als primaire therapeutische modaliteiten.25 Slaaphoudingstraining bij die personen van wie is aangetoond dat ze alleen significante OSA hebben wanneer ze rugliggen, is meestal gemakkelijk te realiseren (tenzij musculoskeletale aandoeningen niet-supine slapen te oncomfortabel maken) en effectief.25-Mandibulaire beweeglijkheidstherapieën hebben bewezen levensvatbare opties te zijn voor de behandeling van milde OSA, en misschien is geen enkel onderwerp in de slaapgeneeskunde aan zoveel systematische reviews en meta-analyses onderworpen als deze therapeutische modaliteit. Deze omvatten overzichten uit 1995 en 2005 en praktijkparameters van de American Academy of Sleep Medicine,28-31 een overzicht van de Cochrane Collaboration,32 en systematische overzichten van Hoekema et al,33 Ng et al,34 en Hoffstein.35 Alle analyses geven aan dat mandibulaire advancement-apparaten geschikt zijn voor de behandeling van lichte OSA, zolang de werkzaamheid bij elke individuele patiënt wordt geverifieerd, en dat de zelfgerapporteerde therapietrouw hoog is (vaak hoger dan bij behandeling met positieve luchtwegdruk). De conventionele chirurgische behandeling van OSA omvat uvulopalatopharyngoplastie voor orofaryngeale obstructie met of zonder ingreep(en) aan de basis van de tong om hypofaryngeale obstructie aan te pakken. Praktijkparameters en een beoordeling door de American Academy of Sleep Medicine zo’n 10 jaar geleden ondersteunden niet het routinematige gebruik van deze procedures voor de behandeling van OSA,36,37 en een recente beoordeling door de Cochrane Collaboration handhaafde die aanbeveling.38 Een grondige bespreking van chirurgie voor milde OSA valt buiten het bestek van dit artikel, behalve de opmerking dat het bij sommige patiënten effectief kan zijn en daarmee de noodzaak wegneemt om de therapietrouw te beoordelen. Ten slotte blijft positieve luchtwegdruk (PAP) de referentiestandaard voor de behandeling van OSA, omdat een aanzienlijke verbetering van de obstructieve ademhalingsgebeurtenissen vrijwel gegarandeerd is zolang het apparaat daadwerkelijk wordt gedragen.39 Patiënten met milde OSA, met name degenen die asymptomatisch zijn, kunnen aanzienlijk minder geneigd zijn om hun PAP-apparaat te gebruiken dan personen met ernstigere of meer symptomatische OSA.40 Uit meerdere klinische onderzoeken bij patiënten met een relatief lichte vorm van OSA is echter gebleken dat een aanzienlijke therapietrouw waarschijnlijk is (tabel 1).41-45 Gezien de beschikbaarheid van deze meerdere effectieve behandelingsmodaliteiten lijkt het duidelijk dat lichte OSA bij de meeste patiënten kan worden behandeld.

De laatste vraag is of behandeling van milde OSA het resultaat meetbaar verbetert. Tot dusver hebben vrijwel alle rapporten waarin de doeltreffendheid van de behandeling van mildere vormen van OSA werd onderzocht, zich gericht op continue PAP (CPAP) als behandelingsmodaliteit, en hypersomnie als gemeten resultaat. Er zijn 7 studies die de ESS-score als uitkomstmaat hebben gebruikt: 2 vergeleken CPAP met conservatieve behandeling45,47 (geen van beide was een cross-over studie), en 5 waren placebogecontroleerd41-43,46,48 (4-placebo-medicatie, 1-sham CPAP). Op één na maakten alle laatstgenoemde studies gebruik van een cross-over design. Het aantal deelnemers varieerde van 16 tot 125, met een mediane studiepopulatie van 34 en een totaal aantal deelnemers over alle studies van 409. Twee studies, voor een totaal van 50 patiënten, vereisten een AHI van 5-15 voor inschrijving;46,48 4 studies schreven personen in met een AHI van 5-30;41-43,47 één studie beperkte de AHI tot 10-30.45 Marshall en collega’s hebben een meta-analyse gepubliceerd van gepoolde gegevens van deze 7 rapporten en vonden een significante verbetering in ESS score (een vermindering van 1,2 punten; 95% CI = 0,5-1,9, p = 0,001) waarbij placebo/conservatieve behandeling werd vergeleken met actieve behandeling.49 Drie van deze studies voerden ook tests uit om de waakzaamheid te handhaven,41,42,48 en de meta-analyse van de gepoolde gegevens van deze rapporten toonde een significante toename van de gemiddelde slaaplatentie bij actieve behandeling van 2,1 minuten (95% CI, 0,5-3,7; p = 0,011).49 Het is ook instructief om de twee studies die zich concentreerden op de mildste graad van OSA (AHI tussen 5 en 15), die van Engleman en collega’s, nader te bestuderen.46,48 De eerste, een pilotstudie bij 16 patiënten, toonde geen significante verbetering van slaperigheid aan, maar wel verbetering van een maat voor levenskwaliteit bij de proefpersonen met de beste CPAP-conformiteit.46 De tweede studie onderzocht een nieuwe groep van 34 proefpersonen in een placebogecontroleerde cross-overconstructie.48 Een gemiddeld CPAP-gebruik van 2,8 uur/nacht resulteerde in significante verbeteringen van de ESS-score (11 ± 4 punten bij placebo vs. 8 ± 4 punten bij CPAP, p = 0.008); 2 cognitieve testen (Digit Symbol Substitution subtest van de Wechsler Intelligence Scale-Revised, en de Paced Auditory Serial Addition Test); en meerdere testen van psychologisch welzijn, gezondheid, en functionele status (Hospital Anxiety and Depression Scale-depressie, SF-36 Health Transition, Role-Physical, Bodily Pain, Social Function, en Vitality schalen).

Concluderend kan worden gesteld dat de zich opstapelende literatuur over milde OSA (zoals gedefinieerd door een AHI tussen 5 en 15) duidelijk bewijs levert dat ziekte van deze bescheiden ernst symptomatisch kan zijn, tot nadelige gevolgen kan leiden, behandeld kan worden, en dat een dergelijke behandeling tot verbetering van sommige uitkomsten zal leiden. Het feit dat deze verbeterde uitkomsten met name betrekking hebben op de kwaliteit van leven van de patiënt, leidt mij tot de conclusie dat behandeling zelfs bij milde OSA inderdaad gunstig is en moet worden voortgezet.