NONPSYCHOGENE GEWICHTSSTORINGEN
Bij 1-5% van de vrouwen houdt amenorroe verband met hun lichaamsgewicht.86 Amenorroe treedt op wanneer vrouwen 10-15% van hun normale lichaamsgewicht verliezen.87 De absolute lichaamsmassa of het vetgehalte is echter niet zo belangrijk voor de ovulatie als de energiebalans. Bij energiebalans gaat het om de hoeveelheid toegevoerde energie en de hoeveelheid verbruikte energie. In een studie met niet-atleten werd 43% anovulatoir wanneer zij agressief gingen sporten.88 Deze patiënten hadden een snelle toename in energie-uitgaven die gepaard ging met gewichtsverlies. Bij getrainde sporters zijn de cortisol- en CRH-spiegels verhoogd, wat een onderdrukking van GnRH impliceert en een daaropvolgende daling van LH die anovulatie veroorzaakt.89 Soortgelijke dalingen van LH worden gezien bij gewichtsverlies alleen, die oplossen bij gewichtstoename.88, 90 De toestand van gonadotropinesuppressie die gezien wordt bij vrouwen met een negatieve energiebalans resulteert in hypoestrogenemie en verhoogt het risico op een verminderde botdichtheid.91 Deze lage oestrogeentoestand wordt verder gezien door de aanwezigheid van vaginale atrofie bij niet-anorexibele ondervoede vrouwen.92
De andere gewichtgerelateerde anovulatoire aandoening is obesitas. Obesitas heeft momenteel epidemische proporties in de VS met een prevalentie van 21% van de bevolking die jaarlijks met 1-6% toeneemt.87 In tegenstelling tot ondervoede patiënten hebben patiënten met obesitas een toestand van energieoverschot. Meestal is obesitas het gevolg van een zittende levensstijl, maar ook genetica kan een rol spelen. Anovulatie bij obesitas is het gevolg van een teveel aan androgenen en oestrogenen, waardoor het progesteron afneemt.93 De amplitude van de LH-puls is ook afgenomen.94 Vetweefsel is zeer metabolisch actief en produceert 50% van het premenopauzale testosteron.87 Verdere metabolische veranderingen die bij obesitas worden waargenomen zijn een afname van sex-hormoon bindend globuline, FSH, prolactine en cortisol.93 Estrone wordt aanzienlijk verhoogd door perifere omzetting in adipocyten. Naast anovulatie hebben obese patiënten een verhoogd risico op spontane abortus en mislukte IVF, en hebben ze hogere doses clomifeencitraat en gonadotrofines nodig.87 Bescheiden gewichtsverlies van 10% van het lichaamsgewicht verhoogt de ovulatiegraad. Bariatrische chirurgie is ook succesvol gebleken in het verbeteren van de ovulatie.95 De verbeterde ovulatie na gastric bypass is recht evenredig met de hoeveelheid postoperatief gewichtsverlies.
ROLE VAN LEPTINE IN ANOVULATIE
Leptine is een eiwit dat wordt geproduceerd door vetcellen en dat werkt als een hormoon op de voortplantingsas.96 Serumspiegels van leptine fluctueren met eten en zijn indicatoren van energievoorraden. Voor de voortplanting is energie nodig en leptine werkt als een signaal naar de HPO-as wanneer er voldoende energie aanwezig is voor de ovulatie.97 Leptinereceptoren zijn gevonden in verschillende endocriene weefsels, waaronder de hypothalamus, de voorste hypofyse, granulosa en theca cellen, en interstitiële cellen van de eierstok. Insuline en oestrogeen stimuleren de productie van leptine, terwijl androgenen de productie verminderen.
De effecten van leptine op hormonen van de HPO-as variëren met verschillende fysiologische toestanden. GnRH pulsatiliteit wordt indirect verhoogd via afferente interneuronen van de hypothalamus in reactie op leptine.98 LH afgifte wordt direct gestimuleerd, evenals FSH in mindere mate.97 Aangezien leptine een indicator is van de beschikbaarheid van energie, is het begrijpelijk dat leptine niveaus laag zullen zijn bij verhongering, zoals bij anorexia en vrouwen met ondergewicht. Dit is ook het geval bij hypothalamische amenorroe. Bijgevolg wordt de ovulatie geremd door de afwezigheid van leptinestimulatie van de GnRH-afgifte. Exogene toediening van leptine verhoogt de LH-pulsfrequentie bij deze patiënten, onafhankelijk van hun lichaamsgewicht.99 Omgekeerd zijn de leptinespiegels bij obesitas en PCOS aanzienlijk verhoogd.97, 100 Zeer hoge leptinespiegels remmen de factoren die betrokken zijn bij de vrijgave van LH en FSH en onderdrukken de productie van oestradiol, waardoor de eisprong wordt verhinderd.97 Leptine werkt als een regulerend hormoon en vermindert de eisprong in omstandigheden van extreme energie-onbalans. De rol van leptine in de diagnose en behandeling van anovulatie wordt nog onderzocht.
PSEUDO-OVULATIE/LUTEINIZED UNRUPTURED FOLLICLE
Luteïnized unruptured follicle syndrome (LUF) kan een zeldzame oorzaak zijn voor voorbijgaande anovulatie en is in verband gebracht met NSAID gebruik.101 Prostaglandines zijn belangrijk voor het breken van follikels en ovulatie. Indomethacine, een NSAID, induceerde een 50-100% voorkomen van LUF. De vruchtbaarheid keert terug na het staken van NSAIDs. Door de lage recidiefpercentages waren de vruchtbaarheidspercentages vergelijkbaar tussen patiënten met LUF en controles. Vanwege de hoge prevalentie en de voorbijgaande aard, is de huidige opvatting dat LUF geen echte oorzaak van onvruchtbaarheid is.
OVARIAANSE TUMOREN
Neoplasma’s van de eierstok kunnen anovulatie veroorzaken door verschillende mechanismen. Tumoren in de eierstok kunnen de stroma verstoren en de normale afgifte van eicellen verminderen.102 Sommige niet-hormoon afscheidende tumoren geven extra stoffen af die de productie van androgeen verhogen. Dit teveel aan androgeen wordt door aromatase in de perifere weefsels omgezet in oestrogeen, dat de ovulatie verhindert. Ovariële tumoren kunnen ook hormonen produceren.103 Abnormale niveaus van gonadotrofinen verstoren de normale ovulatiecyclus en verhinderen de ovulatie.
PRIMARY OVARIAN INSUFFICIENCY
De menopauze is het ophouden van de menstruatie gedurende meer dan een jaar, wat betekent dat de functie van de eierstokken is beëindigd. De gemiddelde leeftijd van de menopauze is 50 jaar.104 Het verlies van de eierstokfunctie is het gevolg van de uitputting van follikels en kan daarom worden verward met anovulatie. Primaire ovariële insufficiëntie (POI) is de uitputting van de follikelreserve voor de leeftijd van 40 jaar.105 Dit kan zowel het gevolg zijn van afwezigheid van follikels als van een abnormale ovariële functie.106 POI komt voor bij ongeveer 1% van alle vrouwen.107 Meestal is POI spontaan en is de oorzaak onbekend. POI wordt hier besproken omdat in sommige gevallen het syndroom van voorbijgaande aard is, met resulterende ovariële functie en omdat POI moet worden onderscheiden van andere oorzaken van anovulatie.
De meest geaccepteerde definitie van POI is een ongeorganiseerde menstruatie of anovulatie gedurende meer dan 4 maanden voor de leeftijd van 40.105 Inbegrepen zijn serum FSH-metingen in het menopauzale bereik bij twee gelegenheden met een tussenpoos van meer dan 1 maand. Patiënten met POI hebben lage oestrogeenspiegels, vaak al op jonge leeftijd, en hormoonvervanging is belangrijk voor de botten en de cardiovasculaire gezondheid.108 De term POI heeft de meer eindige term “prematuur ovarieel falen” vervangen, omdat dit syndroom als een continuüm voorkomt en een klein aantal patiënten zwanger kan worden na de diagnose POI.105
Er kunnen verschillende afwijkingen in de functie van de eierstokken POI veroorzaken. Mutaties in het gen dat codeert voor de FSH-receptor verhinderen dat FSH bindt aan de signaalreceptor.75 FSH is nodig voor follikelrijping en oestrogeenproductie, bijgevolg hebben deze patiënten anovulatie en hypoestrogenemie. Deze receptor-genmutaties worden inactiverende mutaties genoemd vanwege de effectieve blokkering van de FSH-activiteit.109 Activerende genmutaties komen ook voor. Deze mutaties gaan gepaard met een verhoogde functie van de FSH-receptor, die vaak andere liganden bindt.110 De functie van de FSH-receptor kan ook worden beïnvloed door auto-antilichamen die receptorplaatsen binden.76 Een aandoening die vroeger het Savage-syndroom of ovariële resistentie werd genoemd, wordt gekenmerkt door anovulatie met een verhoogd FSH en een normaal karyotype. De eierstokken vertonen meerdere primordiale follikels door het gebrek aan FSH-stimulatie. In tegenstelling tot FSH receptor mutaties, zijn succesvolle zwangerschappen bereikt met hormoonvervanging bij patiënten met het Savage syndroom.111 Huidige studies hebben ovariële resistentie onderzocht op moleculair niveau, waardoor twijfel is gerezen over het bestaan van het Savage syndroom als een onafhankelijke aandoening.
Autoantistoffen zijn in verband gebracht met POI en 33-61% van de onverklaarde onvruchtbaarheidsgevallen.111, 112 Het auto-immuun polyglandulair syndroom (APS) is een aandoening met auto-antilichamen die meerdere systemen aantasten.111 Er zijn drie typen geïdentificeerd, waarbij APS type 1 de hoogste correlatie heeft met POI. Er is vastgesteld dat auto-antilichamen zich binden aan gonadotropinereceptoren, wat leidt tot anovulatie. De ziekte van Addison heeft de bekendste associatie met auto-immuun ovariële insufficiëntie.113 POI komt voor bij 10-20% van de patiënten met auto-immuun bijnierinsufficiëntie.114 Autoantilichamen die zich richten tegen bijniercellen richten zich ook tegen theca cellen en steroïde producerende cellen wat leidt tot anovulatie. Virale infecties zoals de bof veroorzaken oophoritis en POI.115 De mate van functie van de eierstokken hangt af van de leeftijd waarop de patiënt werd blootgesteld aan het myxovirus.
Ontbrekende follikelontwikkeling leidt ook tot POI en is meestal te wijten aan genetische afwijkingen. Deze patiënten hebben “gestreepte eierstokken” als gevolg van het vroege verlies van follikels in de baarmoeder of voor het begin van de puberteit. Pure gonadale dysgenese, ook XXGD genoemd, is een aandoening waarover weinig bekend is.116 De etiologie van deze genetische afwijking is niet bekend, maar het voorkomen ervan is in verband gebracht met consanguiniteit. Deze autosomaal recessieve aandoening is zeldzaam met een geschatte incidentie van 1:8300. Andere genmutaties zijn FOXL2 en NR5A1.117, 118 FOXL2-mutatie is geassocieerd met blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus (BPE) syndroom type 1.117 Mutaties in het FOXL2-gen produceren abnormale eiwitten op het forkhead-domein, wat resulteert in abnormale signaaltransductie. NR5A1 inactivatie veroorzaakt ovarium hypoplasie.118 DIA, ZFT, en XIST genmutaties zijn ook gelinkt aan POI.119, 120
Rapid follicle atresia resulteert in variabele onset POI. De meest voorkomende genetische afwijking is het syndroom van Turner. Deze patiënten hebben een snelle follikelatresie voor het begin van de puberteit, wat resulteert in “streak ovaries”.106 Omdat de snelheid van atresie snel is en er aanvankelijk follikels aanwezig zijn in de eierstokken, zal 20-30% van deze patiënten spontaan puberteit bereiken. Van deze groep zal 5-10% vruchtbaar zijn voordat de follikels volledig verloren zijn gegaan. Er zijn meldingen van succesvolle zwangerschappen met behulp van donoreicellen bij patiënten met het Turner-syndroom. Patiënten met eerder falen van de eierstokken moeten hormoonvervanging krijgen om verlies van botdichtheid te voorkomen.
FMR1 genmutatie is geassocieerd met versnelde follikelatresie en fragiele X syndroom.121 De mutatie komt voor in 2% van spontane 46,XX POI en 14% van spontane 46,XX POI met een familieanamnese.105 Bovendien heeft 13-25% van de dragers van het fragiele X syndroom POI.119 Omdat FMR1 mutatie vaak voorkomt bij POI, en omdat de X-gebonden aandoening een risico op mentale retardatie bij mannen met zich meebrengt, moet op deze genmutatie worden gescreend in de workup van een niet-syndromale patiënt met POI. Galactocemie is een andere genetische aandoening met een hoog risico op POI.122 POI is ook het gevolg geweest van blootstelling aan chemische oplosmiddelen die 2-broompropaan bevatten.123 Deze blootstelling resulteerde in een stilstand van de follikelontwikkeling met herstel van de ovariële functie en zwangerschap bij twee patiënten.
Systemische anovulatie
ACUTE EN CHRONISCHE ZIEKTEN
Chronische anovulatie wordt gezien bij ziekte en stress veroorzaakt door chronische ziekte.124 Dit is het gevolg van ofwel het zieke orgaansysteem dat de reproductieve hormoonspiegels verandert, ofwel verhoogde stresshormonen die de HPO-as beïnvloeden, zoals hierboven vermeld. Bij systemische ziekten zijn de cytokinen verhoogd, wat de voortplantingshormoonproducerende organen direct kan remmen.125 Als de gezondheidstoestand verbetert, wordt de voortplantingsfunctie vaak hervat. Bij veel chronische ziekten kan echter, wanneer de vruchtbaarheid terugkeert, een zwangerschap een negatieve invloed hebben op de gezondheid van de patiënt.
RENAL DISEASE
Early renal insufficiency results in decreased fertility and low libido. Bij kinderen wordt het begin van de puberteit vertraagd.126 Met de ontwikkeling van chronisch nierfalen treedt anovulatie op. De frequentie van de LH-pulsen neemt af, waardoor de LH-piek wegvalt en anovulatie optreedt. De LH/FSH-verhouding is licht verhoogd, maar de LH-respons op GnRH-stimulatie is vertraagd. Hyperprolactinemie wordt vaak gezien als gevolg van verhoogde prolactine secretie en verminderde renale klaring. De menstruatie wordt hervat na dialyse of niertransplantatie.124 Bij 82,1% van de patiënten na een niertransplantatie wordt een ovulatie gezien.126
LIVERZIEKTE
Het effect van een leverziekte op de vruchtbaarheid hangt af van de leeftijd waarop de ziekte ontstaat en de etiologie. Kinderen met een leveraandoening hebben een vertraagde puberteit van gemiddeld 1,1 jaar.126 Volledige seksuele ontwikkeling keert terug binnen 3 jaar na de transplantatie. Gonadotropinemetingen zijn normaal bij virale hepatitis, maar er wordt wel anovulatie gezien. Hyperestrogenemie treedt op door aromatisering van zwakke androgenen uit de portale circulatie en daardoor wordt ovulatie verhinderd. Vrouwen met alcoholhepatitis hebben een vroege menopauze. Bij alcoholisten van 20-40 jaar wordt een verminderd aantal follikels gezien en geen corpora lutea. Cirrose gaat gepaard met zwaarlijvigheid en als gevolg daarvan kunnen oestrogeenspiegels verhoogd zijn door perifere conversie.124
Secondaire amenorroe komt voor bij 50% van de vrouwen met eindstadium leverziekte (ESLD).126 Menstruele onregelmatigheid is vaak de presenterende klacht die leidt tot de diagnose van leverziekte. Bij premenopauzale patiënten met ESLD zijn de gonadotropinespiegels verlaagd, evenals de oestrogeen- en testosteronspiegels. Deze patiënten reageren niet goed op GnRH-stimulatie of clomifeencitraat. Na levertransplantatie hervat 95% van de patiënten jonger dan 45 jaar de menstruatie. Onvruchtbaarheid in deze populatie is 25-50% na transplantatie.
TYROID DISEASE
Thyroid disease is a common cause of menstrual cycle irregularity. Oligomenorroe en amenorroe komen voor bij 58% van de patiënten met hyperthyreoïdie.127 Anovulatie komt voor bij ernstige onbehandelde ziekte. Gonadotrofinen zijn verhoogd bij hyperthyreoïdie, evenals sexhormoon bindend globuline (SHBG). De verhoging van SHBG leidt tot een verhoging van het totale testosteron. Hypothyreoïdie gaat gepaard met menorragie. Anovulatie is het gevolg van een verhoogd thyroïd stimulerend hormoon, dat werkt als een releasing factor voor prolactine, en verhoogde niveaus van prolactine dragen op hun beurt bij tot anovulatie zoals eerder beschreven.
ADRENALE ZIEKTE
Bijnierhormonen zijn betrokken bij de regulatie van de ovulatie. Bij verworven bijnierinsufficiëntie kunnen auto-antilichamen ook FSH-receptoren blokkeren.113 Congenitale bijnierhyperplasie wordt geassocieerd met vertraagde puberteit en amenorroe.128 Glucocorticoïden zijn verlaagd en androgene precursoren zijn verhoogd. Er zijn follikels aanwezig in de eierstokken, maar er vindt geen ovulatie plaats vanwege de te hoge niveaus van androgenen.
HIV
Ovulatiestudies bij HIV zijn tegenstrijdig. Patiënten met HIV worden blootgesteld aan verschillende medicijnen en hebben vaak gelijktijdige infecties. Sommige studies tonen aan dat anovulatie bij HIV-positieve vrouwen overeenkomt met de normale populatie. Andere studies rapporteren een verslechtering van de ovariële functie bij een dalend CD4-celaantal.2 De consensus blijft dat er momenteel geen verschil is in ovulatiecijfers bij HIV-positieve vrouwen in vergelijking met niet-geïnfecteerde vrouwen.