Bijwerkingen
Ervaringen met klinische proeven
Omdat klinische proeven onder sterk wisselende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die in klinische proeven met een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en geven ze mogelijk niet de percentages weer die in de praktijk worden waargenomen.
Omdat MALARONE atovaquone en proguanilhydrochloride bevat, kan het type en de ernst van bijwerkingen geassocieerd met elk van de verbindingen worden verwacht. De lagere profylactische doses van MALARONE werden beter verdragen dan de hogere behandelingsdoses.
Profylaxe van P. falciparum malaria
In 3 klinische onderzoeken (waarvan 2 placebogecontroleerd) kregen 381 volwassenen (gemiddelde leeftijd 31 jaar) MALARONE voor de profylaxe van malaria; de meerderheid van de volwassenen was zwart (90%) en 79% was man. In een klinisch onderzoek voor de profylaxe van malaria kregen 125 pediatrische patiënten (gemiddelde leeftijd 9 jaar) MALARONE; alle proefpersonen waren zwart en 52% was man. Bijwerkingen die werden gemeld bij volwassenen en pediatrische patiënten en die werden toegeschreven aan de behandeling, traden op bij vergelijkbare proporties van personen die MALARONE of placebo kregen in alle onderzoeken. Profylaxe met MALARONE werd voortijdig gestaakt als gevolg van een behandelingsgerelateerde bijwerking bij 3 van 381 (0,8%) volwassenen en 0 van 125 pediatrische patiënten.
In een placebogecontroleerd onderzoek naar malariaprofylaxe met MALARONE bij 330 pediatrische patiënten (in de leeftijd van 4 tot 14 jaar) in Gabon, een gebied waar malaria endemisch is, was het veiligheidsprofiel van MALARONE consistent met dat wat werd waargenomen in de eerdere profylactische onderzoeken bij volwassenen en pediatrische patiënten.De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen met MALARONE waren buikpijn (13%), hoofdpijn (13%) en hoest (10%). Buikpijn (13% vs. 8%) en braken (5% vs. 3%) werden vaker gemeld met MALARONE dan met placebo. Geen enkele patiënt trok zich uit het onderzoek terug als gevolg van een bijwerking van MALARONE. Er werden ook geen routine-laboratoriumgegevens verkregen tijdens deze studie.
Niet-immune reizigers die een malaria-endemisch gebied bezochten, kregen MALARONE (n = 1.004) voor profylaxe van malaria in 2 actief-gecontroleerde klinische onderzoeken. In één studie (n = 493) was de gemiddelde leeftijd van de proefpersonen 33 jaar en was 53% man; 90% van de proefpersonen was blank, 6% van de proefpersonen was zwart en de overigen behoorden tot andere raciale/etnische groepen. In de andere studie (n = 511) was de gemiddelde leeftijd van de proefpersonen 36 jaar en was 51% vrouw; de meerderheid van de proefpersonen (97%) was blank. Bijwerkingen traden op bij een vergelijkbaar of lager percentage proefpersonen die MALARONE kregen dan bij een actief vergelijkingsmiddel (tabel 3).Er traden minder neuropsychiatrische bijwerkingen op bij proefpersonen die MALARONE kregen dan bij mefloquine. Er traden minder gastro-intestinale bijwerkingen op bij proefpersonen die MALARONE kregen dan bij chloroquine/proguanil. Vergeleken met de actieve vergelijkbare geneesmiddelen hadden proefpersonen die MALARONE kregen over het geheel genomen minder bijwerkingen die werden toegeschreven aan profylactische therapie (tabel 3). Profylaxe met MALARONE werd voortijdig gestaakt als gevolg van een behandelingsgerelateerde bijwerking bij 7 van de 1.004 reizigers.
Tabel 3: Bijwerkingen in actief-gecontroleerde klinische trials met MALARONE voor profylaxe van P. falciparum Malaria
| Percent van proefpersonen met ongewenste Experiencesa (Percentage proefpersonen met ongewenste ervaringen die toe te schrijven zijn aan de therapie) | Studie 1 | Studie 2 | |||
| MALARONE n = 493 (28 dagen)b |
Mefloquine n = 483 (53 dagen)b |
MALARONE n = 511 (26 dagen)b |
Chloroquine plus Proguanil n = 511 (49 dagen)b |
||
| Diarree | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) | Nausea | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
| Buikpijn | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) | |
| Hoofdpijn | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) | Dromen | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
| 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) | ||
| Koorts | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) | |
| Duizeligheid | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) | |
| Duizeligheid | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) | |
| 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) | ||
| 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) | ||
| Visuele moeilijkheden | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) | |
| Depressie | << 1) | 5 (4) | << 1) | 1 ( < 1) | |
| Anxiety | 1 ( < 1) | 5 (4) | << 1) | 1 ( < 1) | Geen nadelige ervaring | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
| Een neuropsychiatrisch voorval | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) | |
| Een GI voorval | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) | |
| aGewenste voorvallen die begonnen tijdens het gebruik van het actieve studiegeneesmiddel. bgemiddelde duur van dosering gebaseerd op aanbevolen doseringsschema’s. |
|||||
In een derde actief-gecontroleerde studie werd MALARONE (n = 110) vergeleken met chloroquine/proguanil (n = 111) voor de profylaxe van malaria bij 221 niet-immune pediatrische patiënten (2 tot 17 jaar oud). De gemiddelde blootstellingsduur was 23 dagen voor MALARONE, 46 dagen voor chlooroquine en 43 dagen voor proguanil, wat de verschillende aanbevolen doseringsschema’s voor deze producten weerspiegelt. Minder met MALARONE behandelde patiënten meldden buikpijn (2% vs. 7%) of misselijkheid ( < 1% vs. 7%) dan kinderen die chloroquine/proguanil kregen. Orale ulceratie (2% vs. 2%), levendige dromen (2% vs. < 1%), en wazig zien (0% vs. 2%) traden op bij vergelijkbare percentages van patiënten die MALARONE of respectievelijk Chloroquine/proguanil kregen. Twee patiënten staakten de profylaxe met chloroquine/proguanil als gevolg van bijwerkingen, terwijl geen van de patiënten die MALARONE kregen, stopte als gevolg van bijwerkingen.
Behandeling van acute, ongecompliceerde P. falciparum malaria
In 7 gecontroleerde onderzoeken kregen 436 adolescenten en volwassenen MALARONE voor de behandeling van acute, ongecompliceerde P. falciparum malaria.De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen lag tussen 26 en 29 jaar; 79% van de proefpersonen was man. In deze onderzoeken werd 48% van de proefpersonen geclassificeerd als andere raciale/etnische groep, voornamelijk Aziatisch; 42% van de proefpersonen was zwart en de overige proefpersonen waren blank. Toerekenbare bijwerkingen die optraden bij ≥ 5% van de patiënten waren buikpijn (17%), misselijkheid (12%), braken (12%), hoofdpijn (10%), diarree (8%), asthenie (8%), anorexie (5%), en duizeligheid (5%).De behandeling werd voortijdig gestaakt als gevolg van een bijwerking bij 4 van 436 (0,9%) adolescenten en volwassenen die de behandeling voortijdig staakten.9%) adolescenten en volwassenen die met MALARONE werden behandeld.
In 2 gecontroleerde onderzoeken kregen 116 pediatrische patiënten (met een gewicht van 11 tot 40 kg) (gemiddelde leeftijd 7 jaar) MALARONE voor de behandeling van malaria.De meerderheid van de proefpersonen was zwart (72%); 28% behoorde tot andere raciale/etnische groepen, voornamelijk Aziatisch. Toerekenbare bijwerkingen die optraden bij ≥ 5% van de patiënten waren braken (10%) en pruritus (6%). Braken kwam voor bij 43 van 319 (13%) pediatrische patiënten die geen symptomatische malaria hadden, maar die behandeldoses MALARONE kregen gedurende 3 dagen in een klinisch onderzoek. De opzet van dit klinisch onderzoek vereiste dat elke patiënt die braakte uit het onderzoek werd teruggetrokken. Onder pediatrische patiënten met symptomatische malaria die met MALARONE werden behandeld, werd de behandeling voortijdig gestaakt vanwege een bijwerking bij 1 van 116 (0,9%).
In een onderzoek bij 100 pediatrische patiënten (5 tot < 11 kg lichaamsgewicht) die MALARONE kregen voor de behandeling van ongecompliceerde P.falciparum malaria, kwam alleen diarree (6%) bij ≥ 5% van de patiënten voor als een bijwerking die toe te schrijven was aan MALARONE. Bij 3 patiënten (3%) werd de behandeling voortijdig gestaakt als gevolg van een bijwerking.
Afwijkingen in laboratoriumtesten die in klinische studies werden gerapporteerd, bleven beperkt tot verhogingen van transaminasen bij malariapatiënten die met MALARONE werden behandeld. De frequentie van deze afwijkingen varieerde aanzienlijk tussen de behandelingsonderzoeken en werd niet waargenomen in de gerandomiseerde delen van de profylaxetests.
Eén actief-gecontroleerd onderzoek evalueerde de behandeling van malaria bij Thaise volwassenen (n = 182); de gemiddelde leeftijd van de proefpersonen was 26 jaar (range 15 tot 63 jaar); 80% van de proefpersonen waren mannen. Vroege verhogingen van ALT en AST traden vaker op bij patiënten die werden behandeld met MALARONE (n = 91) in vergelijking met patiënten die werden behandeld met een actieve controle, mefloquine (n = 91). Op dag 7 waren de percentages van verhoogde ALT en AST met MALARONE en mefloquine (voor patiënten bij wie de uitgangswaarden van deze klinische laboratoriumparameters normaal waren) respectievelijk ALT 26,7% versus 15,6%; AST 16,9% versus 8,6%. Op dag 14 van deze 28-daagse studie was de frequentie van transaminasestijgingen in de 2 groepen gelijk.
Postmarketingervaring
Naast de bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische studies, zijn de volgende voorvallen geïdentificeerd tijdens postmarketinggebruik van Malarone. Omdat deze voorvallen vrijwillig zijn gemeld door een populatie van onbekende omvang, kunnen geen schattingen van de frequentie worden gemaakt. Deze voorvallen zijn gekozen voor opname vanwege een combinatie van hun ernst, frequentie van melding, of mogelijk oorzakelijk verband met MALARONE.
Stoornissen van het bloed- en lymfestelsel: Neutropenie en anemie. Pancytopenie bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, behandeld met proguanil.
Immuunsysteemaandoeningen: Allergische reacties waaronder anafylaxie, angio-oedeem, en urticaria, en vasculitis.
Stoornissen van het zenuwstelsel: Toevallen en psychotische gebeurtenissen (zoals hallucinaties); een oorzakelijk verband is echter niet vastgesteld.
Gastro-intestinale aandoeningen: Stomatitis.
Hepatobiliaire aandoeningen: Verhoogde levertests, hepatitis, cholestase; leverfalen waarvoor transplantatie nodig was, is gerapporteerd.
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: Fotogevoeligheid, huiduitslag, erythema multiforme, en Stevens-Johnson syndroom.
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Malarone (Atovaquone en Proguanil Hcl)