2006-2010: Carrièrebegin en The VS.Edit
Macklemore en Ryan Lewis ontmoetten elkaar in 2006. Lewis werkte een paar jaar als fotograaf voor Macklemore’s promotie, en ze werden al snel goede vrienden. Lewis zou gaan produceren voor Macklemore, de twee werkten uiteindelijk full-time als een duo met een titel. In 2008 formaliseerden ze de samenwerking als duo en traden op in Bumbershoot, op het Sasquatch Music Festival in The Gorge Amphitheatre en op het Outside Lands Music Festival in San Francisco. In 2009 brachten ze hun debuut extended play, The VS. EP UIT. De laatste zou nummer 7 bereiken in de iTunes Hip Hop chart. Ze brachten ook “Irish Celebration” uit in december 2009 in afwachting van de release van The VS. EP. In maart 2010 bracht het duo een gratis download uit, “Stay At Home Dad”, een track die de VS niet helemaal haalde. In oktober 2010 brachten ze de VS. Redux EP uit. Macklemore en Lewis gebruikten zijn ervaring met drugsmisbruik als inspiratie voor het door critici geprezen nummer “Otherside”, dat het gelijknamige Red Hot Chili Peppers-nummer samplet.
2011-14: Doorbraak met The HeistEdit
In 2011 brachten ze de single “My Oh My” uit als eerbetoon aan de onlangs overleden Seattle Mariners-omroeper Dave Niehaus, dat veel aandacht kreeg in de media van Seattle. Op 8 april 2011 brachten ze het nummer ten gehore op de 2011 Mariners Opening Day voor een uitverkochte menigte van bijna 48.000 aanwezigen. “Wings” werd uitgebracht op 21 januari 2011, en kwam in de Billboard’s Bubbling Under Hot 100 Singles op nummer 12, en werd gevolgd door “Can’t Hold Us” featuring Ray Dalton op 16 augustus 2011. “Can’t Hold Us” werd uiteindelijk de tweede nummer 1 van het duo in de Billboard Hot 100 op 18 mei 2013, en bleef daar voor 5 weken. In februari 2011 trapten ze een multi-city tour af in Pullman, Washington, met onder andere drie uitverkochte shows in Showbox at the Market, een muziekpodium in Seattle. Datzelfde jaar was de rapper te zien op verschillende Amerikaanse muziekfestivals, waaronder Bumbershoot, Outside Lands, Lollapalooza, Rock the Bells, SoundSet, Sasquatch, en Bonnaroo. Zijn album The Heist kwam uit in oktober 2012. Eerder uitgebrachte singles “My Oh My”, “Wings”, en “Can’t Hold Us” werden aangekondigd om te worden opgenomen op het album – net als het nummer “Make the Money”. “Can’t Hold Us” werd gebruikt als de soundtrack voor een Miller bier advertentie in het Verenigd Koninkrijk en Ierland in juni 2012, waardoor Macklemore en Ryan Lewis’s erkenning in Europa toenam.
“Same Love” werd uitgebracht op 18 juli 2012, en piekte later op nummer 11 in de Billboard Hot 100. De nummers “White Walls” met ScHoolboy Q en “Jimmy Iovine” met Ab-Soul werden bevestigd om op het album te staan. “Thrift Shop” werd uitgebracht op 27 augustus 2012 en stond wereldwijd op nummer 1 in 24 hitlijsten, waaronder zes weken in de Billboard Hot 100, waardoor ze hun eerste nummer 1 hit in de VS hadden. The Heist debuteerde in de US Billboard 200 op nummer 2 van de week van 27 oktober 2012, met een verkoop van meer dan 78.000 exemplaren. Op 30 oktober 2012 verschenen Macklemore en Lewis op The Ellen DeGeneres Show met hun single “Same Love” en vervolgens opnieuw op 18 januari 2013 met hun single “Thrift Shop”, die ze eerder hadden gezongen op Late Night met Jimmy Fallon op 11 december 2012. “The Heist World Tour” begon in augustus 2012 om The Heist te promoten. Op 8 oktober 2013 brachten ze hun vijfde en laatste single van The Heist uit, “White Walls”, dat op nummer 15 in de Billboard Hot 100 noteerde. Op 26 januari 2014 brachten ze “Same Love” ten gehore tijdens de 56e jaarlijkse Grammy Awards, waar Queen Latifah huwelijksgeloften voorlas voor 33 koppels die in de gangpaden stonden. “Dit is een liefdeslied, niet voor sommigen van ons, maar voor ons allemaal,” zei ze, gevolgd door een optreden van Madonna die “Open Your Heart” zong.
2015-2017: This Unruly Mess I’ve Made en hiatusEdit
In januari 2015 kondigde Macklemore via Twitter aan dat het tweede studioalbum van het duo ergens in de tweede helft van het jaar zou verschijnen. Op 5 augustus 2015 bracht Macklemore een nummer uit als gratis download, getiteld “Growing Up (Sloane’s Song)”, waarop Ed Sheeran te horen was. Op 27 augustus 2015 bracht het duo “Downtown” uit, de eerste single van hun aankomende tweede studioalbum, dat ze op 30 augustus uitvoerden tijdens de 2015 MTV Video Music Awards. Het kwam op nummer 12 in de Billboard Hot 100. Op 22 november 2015 debuteerden Macklemore en Ryan Lewis het nummer “Kevin” tijdens de American Music Awards met Leon Bridges. Op 22 januari 2016 bracht het duo “White Privilege II” uit, de tweede promotiesingle op This Unruly Mess I’ve Made. “Spoons” werd uitgebracht als derde promotiesingle op 14 februari 2016. “Buckshot” & “Kevin” werden uitgebracht als de vierde en vijfde promotiesingle op 23 februari 2016. “Dance Off” werd uitgebracht als de tweede single van het album op 25 februari 2016. Hun nieuwe album, This Unruly Mess I’ve Made, werd uitgebracht op 26 februari 2016. Het kwam op nummer 4 in de Billboard 200.
Op 15 juni 2017 kondigde Macklemore via zijn officiële Instagram aan dat het duo op hiatus was.