Wordt first lady
Toen haar man besloot zich kandidaat te stellen voor de Republikeinse presidentsverkiezingen van 2000, zo vertelde ze aan een andere verslaggever van de New York Times, Richard L. Berke, waren hun tienerdochters niet enthousiast. “Ze wilden niet dat hij zich kandidaat stelde, want ze wilden perfecte privé tieners zijn, zoals elke tiener,” zei Laura Bush. Zij wenste misschien ook een meer privé-leven, maar zoals ze zei: “Ik zou nooit tegen George zeggen, voor iets dat hij echt wilde doen, dat hij dat niet kon doen.”
Tijdens de campagne voor haar man slaagde Laura Bush erin een gunstige indruk te maken terwijl ze weinig zei. Ze hield de eerste grote toespraak op de Republikeinse Nationale Conventie in Philadelphia in juli 2000. In deze toespraak sprak ze over de belofte van haar man om de programma’s voor de ontwikkeling van jonge kinderen te verbeteren en meer geld uit te trekken voor de opleiding van leraren. Ze sprak ook over het huis dat ze in Texas aan het bouwen waren en waarin ze de volgende generatie Bush-kinderen wilden onderbrengen. “Op een dag, als God het wil, zal George een fantastische grootvader zijn. In de tussentijd zal hij een geweldige president zijn,” zei ze tot slot. Bush won een van de spannendste presidentsverkiezingen uit de geschiedenis, en trad in januari 2001 aan.
Hoewel ze van plan was zich tijdens de ambtstermijn van haar man tamelijk gedeisd te houden, moest Laura Bush haar plannen wijzigen nadat terroristen op 11 september 2001 de Verenigde Staten aanvielen. Ze bood troost aan het land terwijl het rouwde om de slachtoffers en werkte aan de wederopbouw na de aanslagen. Ze werd een nog grotere bron van steun voor haar man toen hij zich inspande om de verantwoordelijken te vinden en te straffen en ervoor te zorgen dat zoiets nooit meer zou gebeuren.