Rambhia zegt dat ACIP goede redenen heeft om mensen aan te sporen zich vroeg te laten vaccineren, gezien de uitdaging om elk jaar meer dan 100 miljoen Amerikanen in te enten. “Ze nemen de beste beslissing die ze kunnen nemen,” zegt hij. “Ze erkennen dat het vaccin tegen het einde van het griepseizoen minder effectief kan zijn.”
Hij en anderen merken ook op dat een vaccin een voordeel kan bieden, zelfs als het “faalt”. Bij mensen die een griepvaccin krijgen maar toch ziek worden, is de ziekte vaak duidelijk minder ernstig. Een dergelijke gedeeltelijke bescherming werd meer dan een eeuw geleden voor het eerst erkend met het pokkenvaccin, dat de ziekte slechts enkele tientallen jaren volledig voorkomt, maar mensen levenslang krachtig beschermt tegen ernstige ziekte en dood.
Heropleving van de bof
Voordat het bofvaccin in 1967 op de markt kwam, leed meer dan 90% van de Amerikaanse kinderen aan de virale ziekte, die de speekselklieren doet opzwellen en een gezwollen gezicht en koorts veroorzaakt. In de jaren 2000 waren er in het land nog maar een paar honderd gevallen per jaar. Maar in 2006 steeg de bof explosief op universiteitscampussen in het Midwesten, met 6500 gevallen voor het einde van het jaar. Bijna 85% van de studenten die ziek werden, hadden de aanbevolen twee doses van het bofvaccin gekregen. Ondanks het wijdverbreide gebruik van het vaccin, blijft de bof uitbreken in de Verenigde Staten op universiteitscampussen en in hechte religieuze gemeenschappen.
Sommige onderzoekers speculeren dat het vaccin faalt omdat mutaties in het virus het mogelijk maken de immuniteit die door het vaccin wordt opgewekt te omzeilen. Maar epidemioloog Joseph Lewnard van de Universiteit van Californië, Berkeley, en immunoloog Yonatan Grad van de Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston hebben onlangs gegevens geanalyseerd over de uitbraken – die zich ook hebben voorgedaan in Europa, Azië en Canada. Zij rapporteerden vorig jaar in Science Translational Medicine dat de ziekte onevenredig veel mensen tussen 18 en 29 treft. Dat patroon, zo concluderen Lewnard en Grad, impliceert dat het vaccin zelf aan doeltreffendheid inboet, omdat een nieuwe bofstam die genetisch “ontsnapt” is, andere leeftijdsgroepen even vaak zou moeten treffen. In een dozijn andere studies van bofuitbraken over de hele wereld hebben onderzoekers ook tekenen van afnemende bescherming gevonden.
De modellering van Lewnard en Grad geeft aan dat het toevoegen van een derde dosis bofvaccin rond de leeftijd van 18 jaar en vervolgens boostershots elke 10 jaar de kans op uitbraken drastisch zou kunnen verminderen. De onderzoekers merken op dat het Amerikaanse leger sinds 1991 alle rekruten een bofvaccin-booster heeft gegeven en geen enkele uitbraak heeft gehad, ook al leven de troepen dicht op elkaar.
Duurzaamheidsverschil
Vaccin-geïnduceerde immuniteit vervaagt na verloop van tijd en het verlies van bescherming verschilt voor elke ziekte. Wiskundige modellen, gebaseerd op gevallen van uitbraken en op de antilichaamspiegels en het verval daarvan, geven aan hoe lang immuniteit blijft bestaan bij mensen die een volledig vaccin hebben gekregen.
Het uitsorteren van afnemende immuniteit van andere factoren die het succes van een vaccin beïnvloeden, is niet eenvoudig, zoals een bofuitbraak laat zien die in augustus 2016 in Arkansas begon. Meer dan de helft van de gevallen betrof schoolgaande kinderen, van wie 92% volledig was gevaccineerd. “In eerste instantie dacht ik dat de gegevens verkeerd moesten zijn, omdat ze niet in ons model pasten”, zegt Grad.
De uitbraak, die doorging tot september 2017 en bijna 3000 mensen trof, was geconcentreerd bij mensen van de Marshalleilanden. Volgens een februari-rapport in The Lancet Infectious Diseases hebben zij een grote gemeenschap op het platteland van Arkansas die naar dezelfde kerken gaat en in propvolle huizen woont. Intensieve blootstelling aan de bof in de hechte gemeenschap heeft blijkbaar wat een robuuste bescherming had moeten zijn, teniet gedaan. “Bescherming door een vaccin is niet alles of niets,” zegt Grad. “Hoe meer je wordt blootgesteld, hoe waarschijnlijker het is dat je besmet raakt.”
Vorig jaar heeft ACIP een derde dosis van het bofvaccin aanbevolen – maar alleen voor mensen die “deel uitmaken van een groep of populatie met een verhoogd risico” als gevolg van een uitbraak.
Needing a boost?
Het groeiende inzicht in de snelheid waarmee met vaccins getrainde immuunsystemen hun spierballen kunnen verliezen, heeft bezorgdheid gewekt over enkele recente besluiten op het gebied van de volksgezondheid. In 2016 wijzigde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in Genève, Zwitserland, haar wettelijk bindende voorschriften over het gebruik van het vaccin tegen gele koorts, een verzwakte vorm van het virus, dat in de jaren veertig van de vorige eeuw op grote schaal in gebruik werd genomen en onnoemelijk veel miljoenen heeft gespaard van ziekte en dood. Drie jaar eerder had een comité van deskundigen slechts 12 gevallen van gele koorts geconstateerd onder de meer dan 540 miljoen mensen die in bijna 70 jaar wereldwijd tegen de ziekte waren ingeënt. Dus verschoof de WHO van het vereisen van boostershots om de 10 jaar naar een enkele, levenslange injectie.
Dat was een vergissing, zegt Slifka, die naast zijn werk in het primatenlaboratorium president is van Najít Technologies, een in Beaverton gevestigd bedrijf dat een nieuw vaccin tegen gele koorts maakt. In het decembernummer 2016 van de Expert Review of Vaccines betogen hij en zijn Najít-collega Ian Amanna dat wat eruitzag als bijna-perfecte bescherming voor de commissie van deskundigen het feit weerspiegelt dat veel gevaccineerde mensen nooit worden blootgesteld aan gele koorts. De auteurs wijzen ook op een Braziliaans onderzoek dat na de analyse van het comité van deskundigen werd gepubliceerd en waarin melding werd gemaakt van 459 gevallen van de ziekte bij gevaccineerden alleen al in dat land gedurende 35 jaar. In 52% van die gevallen was 10 jaar of meer verstreken sinds de vaccinatie van de betrokkene. “De door het vaccin opgewekte immuniteit tegen gele koorts heeft een lange levensduur, maar slechts bij 80% van de mensen,” zegt Slifka.
Antibiotische gegevens ondersteunen dat argument. Slifka en Amanna wijzen op een onderzoek van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) van negen studies die bloedspiegels analyseerden van gele koorts antilichamen die het virus kunnen “neutraliseren”, een reageerbuis meting van potentie die de sleutel is tot de effectiviteit van een vaccin. Vier van de studies werden verricht bij mensen uit gebieden waar het gele-koortsvirus circuleert, waarbij werd vastgesteld dat 97,6% van hen 10 jaar na de vaccinatie aantoonbare neutraliserende antilichamen had. Maar in de andere vijf studies, uit gebieden met weinig of geen gele koorts, had slechts 83,7% van de gevaccineerde mensen deze tekenen van immuniteit. Voor Slifka wijst die bevinding erop dat zonder periodieke blootstelling aan de ziekteverwekker, mensen geleidelijk bescherming verliezen. “
Plotkin zegt dat hij het er roerend mee eens is dat de WHO haar aanbeveling om de boosters te laten vallen, moet heroverwegen. “Er is geen twijfel dat er een probleem is,” zegt hij.
Een woordvoerder van de WHO voor het deskundigencomité dat vaccins evalueert, zegt dat het nieuwe gegevens over doorbraakgevallen van gele koorts blijft beoordelen, waarbij de duur van immuniteit bij mensen die een enkele dosis hebben gekregen, nauwlettend in de gaten wordt gehouden. “Het geleverde bewijs ondersteunt niet de noodzaak van een boosterdosis”, zegt de woordvoerder, die opmerkt dat de WHO waarschuwt voor “overinterpretatie” van antilichaamgegevens.
Combo-verwarring
Sommige vaccinologen zetten ook vraagtekens bij een overstap in 1991 naar een vermeend veiliger vaccin tegen kinkhoest, pertussis. Decennia lang hadden de Verenigde Staten en andere landen veel succes met een vaccin gemaakt van gedode Bordetella pertussis, de bacterie die de ziekte veroorzaakt. Maar dat “hele cel”-vaccin werd zo’n 40 jaar geleden het middelpunt van een antivaccinbeweging vanwege een veelbesproken bewering dat het in zeldzame gevallen ernstige neurologische schade veroorzaakte. Daarom werd het vervangen door een acellulair vaccin, dat een geïnactiveerde versie bevat van het pertussis-toxine dat de ziekte veroorzaakt, alsmede stukjes B. pertussis.
Het vaccin wordt samen met twee andere vaccins gegeven, tegen difterie en tetanus. ACIP dringt aan op zes doses van het triple-combo vaccin tussen de zuigelingenleeftijd en de leeftijd van 12 jaar. Voor volwassenen beveelt het ACIP vervolgens aan om tetanus en difterie om de 10 jaar te versterken. Ondanks het rigoureuze vaccinatieschema kende Californië in 2010-11 en 2014-15 ongeveer 20.000 gevallen van kinkhoest in twee massale uitbraken.
Om erachter te komen of afnemende bescherming de schuldige was, onderzocht Kaiser Permanente in Noord-Californië, een gezondheidszorgsysteem dat gedetailleerde medische dossiers heeft voor zijn miljoenen langetermijnpatiënten, meer dan 4000 kinderen van 2006 tot 2015. Het team concludeerde dat de bescherming met 27% per jaar afnam na de vijfde dosis van het acellulaire vaccin, dat tussen de leeftijd van 4 en 6 jaar wordt toegediend. “We zullen steeds kwetsbaarder zijn voor uitbraken van kinkhoest totdat er vaccins worden ontwikkeld die een duurzamere bescherming bieden,” concludeerden de onderzoekers in hun analyse in het nummer van 8 juni 2017 van Vaccine.
Slifka zegt dat de vervanging van het hele cellulaire vaccin door het acellulaire onnodig en een vergissing was. “Acellulair begint met 80% tot 90% bescherming, maar crasht in de loop van de volgende jaren,” zegt hij, waardoor veel kinderen gevaarlijk vatbaar blijven tussen hun vijfde dosis en de zesde die op 11- of 12-jarige leeftijd wordt gegeven. (B. pertussis veroorzaakt relatief milde symptomen, als die er al zijn, bij tieners en volwassenen, maar kan dodelijk zijn bij jongere kinderen.)
Ironisch gezien hebben de twee andere componenten van het drievoudige vaccin een verrassend lange levensduur. Het primatencentrum waar Slifka werkt, neemt bloed af van zijn werknemers om mogelijke infecties van en naar apen en andere niet-menselijke primaten te controleren. Slifka, Amanna en collega’s namen bloedmonsters die over een periode van 26 jaar waren verzameld en bekeken hoe snel antilichamen tegen de tetanus- en difteriebacterie na vaccinatie vervielen. Het zou meer dan 40 jaar duren voordat mensen hun beschermende immuniteit tegen deze twee ziekteverwekkers beginnen te verliezen, rapporteerden zij vorig jaar in PLOS Biology. “
De WHO, merkt Slifka op, beveelt nu al geen tetanus- en difterieboosters aan voor volwassenen die hun volledige kinderinentingen hebben gekregen. Hij zegt dat de ACIP, een roterende groep vaccinexperts die drie keer per jaar bijeenkomt en regelmatig de aanbevelingen herziet, ook zou moeten overwegen de aanbeveling voor boosters in te trekken. Hij schat dat het afschaffen van deze vaccinaties de Verenigde Staten ongeveer 1 miljard dollar per jaar zou besparen.
Duurzaamheidsaanwijzingen
Langlevende plasmacellen (boven) kunnen een sleutel zijn tot duurzamere vaccins. Virusachtige deeltjes (onder), gemaakt van virusoppervlakte-eiwitten, kunnen een blijvende antilichaamrespons van de cellen opwekken.
(BOVEN NAAR BOVEN) F. EUN-HYUNG LEE/EMORY UNIVERSITY; YORGO MODIS/UNIVERSITY OF CAMBRIDGE
Waarom één vaccin van het trio vervaagt, terwijl de andere bijna een leven lang werken, onderstreept het bredere mysterie van hoe vaccins duurzamer kunnen worden gemaakt.
Omdat een verzwakt of een geïnactiveerd HPV-vaccin nog steeds virale componenten zou kunnen bevatten die kanker kunnen veroorzaken, hebben onderzoekers een ander virus genetisch gemanipuleerd om kopieën te maken van een onschadelijk HPV-oppervlakte-eiwit dat zichzelf samenvoegt tot een zogenaamd virusachtig deeltje (VLP). Proeven hebben uitgewezen dat bijna iedereen die met dit niet-besmettelijke VLP is gevaccineerd hoge niveaus van HPV-neutraliserende antilichamen ontwikkelt. Die niveaus dalen matig na 2 jaar maar blijven dan stabiel gedurende minstens 10 jaar. “
Totdat we de humane studies met het vaccin deden, wisten we echt niet dat we zulke consistente en duurzame antilichaamresponsen zouden krijgen,” zegt John Schiller, oncoloog aan het National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, die in de jaren ’90 pionier was bij de ontwikkeling van het vaccin, dat beschermt tegen genitale kankers en wratten.
VLP’s weerleggen de wijdverbreide opvatting dat duurzaamheid voornamelijk afhangt van geheugen-B-cellen die ontwaken en zich uitbreiden wanneer een infectie optreedt. Schiller merkt op dat het HPV-vaccin leidt tot consistente bloedspiegels van neutraliserende antilichamen voor jaren aan een stuk. “
Als het om geheugen-B-cellen zou gaan, zou je pieken en dalen moeten zien,” zegt hij.
Schiller en anderen beweren dat VLP’s de productie op gang brengen van een andere groep B-cellen, de zogeheten langlevende plasmacellen (LLPC’s), die zich in het beenmerg bevinden en voortdurend antilichamen produceren die specifiek zijn voor verschillende vreemde antigenen. “Virusachtige deeltjes zijn duidelijk de beste manier om LLPC’s te maken,” zegt Schiller.
In het kielzog van het succes van het HPV-vaccin zijn VLP’s een trendy vaccinstrategie geworden. Een hepatitis E vaccin dat in China op de markt is, maakt gebruik van VLP’s, en experimentele influenza, norovirus, chikungunya, encephalitis, malaria, en dengue VLP vaccins zijn in ontwikkeling.
Toch weet niemand precies hoe VLP’s het immuunsysteem aanzetten tot het maken van LLPC’s. Schiller wijst op het werk van Nobelprijswinnaar Rolf Zinkernagel van de Universiteit van Zürich in Zwitserland en zijn toenmalige doctoraalstudent Martin Bachmann. Zij rapporteerden 25 jaar geleden dat dichte, sterk repetitieve eiwitten op het oppervlak van virussen de sterkste antilichaamreacties uitlokken. Een VLP is precies zo’n structuur. In theorie kunnen de virale antigenen daardoor een “cross-link” vormen met vele receptoren op het oppervlak van B-cellen. Dat brengt op zijn beurt een cascade van signalen in de immuuncellen op gang die leiden tot sterke, duurzame antilichamen. Hoe? “Dat is de miljoen dollar vraag,” zegt Slifka.
Dergelijke onduidelijkheden frustreren hem, zegt hij. Hij betreurt ook wat hij ziet als een kloof tussen epidemiologen die doorbraakinfecties van vaccins tijdens uitbraken onderzoeken en het soort laboratoriumstudies dat hij en andere onderzoekers uitvoeren over immuunmechanismen van bescherming en hun duurzaamheid. “Hoe lossen we deze puinhoop op?”, vraagt hij. “We moeten de epidemiologen en de immunologen hun bevindingen laten bespreken. Beide kanten kunnen zo veel leren.”
Het griepseizoen in Noord-Amerika loopt ten einde. CDC schat dat het virus bijna 40 miljoen mensen ziek heeft gemaakt, een half miljoen mensen in het ziekenhuis heeft doen belanden en tot 50.000 mensen heeft gedood. Noch Stanley Plotkin, noch zijn vrouw kregen de ziekte.