Frontiers in Neuroscience

De activiteit van de anterior cingulate cortex (ACC) is in verband gebracht met besluitvorming (Gehring en Willoughby, 2002; Sanfey et al, 2003; Mulert et al., 2008), sociaal-gedreven interacties (Sanfey et al., 2003; Rigoni et al., 2010; Etkin et al., 2011), en empathie-gerelateerde reacties (van Veen en Carter, 2002; Gu et al., 2010; Lamm et al., 2011). Wij presenteren een perspectief op hoe het bewijs van ACC betrokkenheid bij deze drie processen te interpreteren, stellen een ACC integratieve functie voor, en bieden een methodologisch pad om besluitvorming, empathie, en sociale interactie in een gecombineerde experimentele benadering te bestuderen.

Foutdetectie en uitkomstmonitoring zijn twee belangrijke besluitvormingsprocessen gerelateerd aan ACC activatie (Bush et al., 2000; Gehring en Willoughby, 2002; Hewig et al., 2011). Hoewel de ACC eerder werd geassocieerd met basis foutdetectieprocessen (Carter et al., 1998; van Veen et al., 2001), heeft bewijs van elektro-encefalografische (EEG) en functionele magnetische resonantie imaging (fMRI) gedurende het laatste decennium de betrokkenheid van de ACC bij verwerking op hoog niveau (in uitkomst/foutmonitoring en actieplanning; Bush et al., 2000) gesuggereerd. De error-related negativity (ERN) en feedback-related negativity (FRN), twee event-related potentials (ERP) die consistent respectievelijk op handelingsfouten en negatieve uitkomsten volgen (bv. San Martin et al., 2010), worden geassocieerd met activiteit in de ACC. Het bewijs van de betrokkenheid van de ACC bij de ERN en FRN is consistent over verschillende soorten studies. Bij patiënten met ACC laesies, bijvoorbeeld, is een robuuste aantasting van het ERN gevonden (Stemmer et al., 2004; Hogan et al., 2006). Intracraniële metingen bevestigden ACC betrokkenheid in ERN (Brazdil et al., 2005; Jung et al., 2010), en hetzelfde bewijs is gevonden met bronlokalisatie (Dehaene et al., 1994; Holroyd et al., 1998; van Veen en Carter, 2002; Donamayor et al., 2011; Bediou et al., 2012; Ibáñez et al., 2012) en magneto-encephalografie (Miltner et al., 2003). Deze bevindingen worden ondersteund door fMRI-studies die wijzen op de activatie van de dorsale en rostrale gebieden van de ACC wanneer proefpersonen feedback krijgen na verliezen die gepaard gaan met fouten in besluitvormingstaken (Bush et al., 2002; Marsh et al., 2007). Er is ook dierlijk bewijs dat specifieke activering van de anterior cingulate sulcus laat zien met betrekking tot iemands gederfde beloningen, en van de anterior cingulate gyrus (ACCg) met betrekking tot de beloningen van zichzelf, anderen of beide spelers (Chang et al., 2013). Dit bewijs toont aan dat de ACC deel uitmaakt van het besluitvormingsnetwerk waarbij activiteit in prefrontale en pariëtale gebieden betrokken is die verband houden met het waarnemen van alternatieven (Platt en Glimcher, 1999; Westendorff et al., 2010), en activiteit in de orbitofrontale (OFC) en ventromediale prefrontale cortex die verband houden met de representatie van optiewaarden (Buckley et al., 2009; Mullette-Gillman et al., 2011). Er zijn ook aanwijzingen voor verbindingen van de ACC met de insula, gerelateerd aan interoceptieve markers van negatieve emoties (Ibanez et al., 2010b; Jones et al., 2011; Kunz et al., 2011; Couto et al., 2013). Bovendien zijn er aanwijzingen dat centraal-rostrale gebieden van de ACC verbonden zijn met het limbisch systeem (Etkin et al., 2011). De ACC ontvangt input van deze structuren met betrekking tot de verschillen tussen verwachte en werkelijke uitkomsten van een bepaalde beslissing, en levert outputs aan dorsolaterale prefrontale structuren om gedragsreacties te coördineren (Cohen et al., 2005; Mansouri et al., 2009; Shackman et al., 2011; zie figuur 1).

Figuur 1. Hersengebieden die actief zijn tijdens empathie-gerelateerde reacties en besluitvormingstaken. (A) Axiaal beeld van de bilaterale insula. (B) Sagittale aanzicht van de anterieure cingulate cortex (ACC), mediale prefrontale cortex (MPFC), en orbitofrontale cortex (OFC).

Daarnaast tonen verschillende studies ACC activatie aan als index van empathie-gerelateerde respons in pijn/geen-pijn paradigma’s. De ACC is een kerncomponent van het pijnnetwerk dat actief is wanneer proefpersonen pijnstimuli ontvangen en ook geactiveerd kan worden bij het observeren van anderen in dergelijke situaties (zie figuur 1). Dit pijn netwerk omvat activiteit in de bilaterale anterieure insula (AI), rostrale ACC, hersenstam, en cerebellum bij het observeren van een dierbare die pijn ervaart, en activiteit in de posterieure insulaire/secundaire somatosensorische cortex, de sensorimotorische cortex (SI/MI), en caudale ACC bij het ervaren van pijn (Singer et al., 2004, 2006; Jackson et al., 2005, 2006; Decety en Jackson, 2006; Lamm et al., 2011). Bovendien wordt de activatie van de ACC in observationele-pijn paradigma’s gemoduleerd door contextuele informatie over degene die geobserveerd wordt. Bijvoorbeeld, het observeren van een prosociaal subject dat pijnstimulatie ontvangt, triggert empathie reacties die tot uiting komen in verhoogde bilaterale activiteit van de AI en de ACC, vergeleken met het observeren van een antisociaal subject (Singer et al., 2006). Dit bewijs suggereert de betrokkenheid van de ACC in high-level cognitieve verwerking bij het observeren van anderen en de modulatie ervan door kritische contextuele cues.

Deze high-level contextuele verwerking van de ACC is ook bestudeerd met betrekking tot sociaal-affectieve variabelen binnen traditionele besluitvorming paradigma’s. ACC is actief wanneer mensen handelingsfouten van anderen waarnemen, maar deze activatie wordt gemoduleerd door groepslidmaatschap van sociale stimuli (Newman-Norlund et al., 2009; Hein et al., 2010). ERP studies hebben ook bewijs geleverd in deze lijn, en tonen FRN modulatie geassocieerd met (1) oneerlijkheidsoverwegingen in socio-economische interacties (Boksem en De Cremer, 2010), (2) het observeren van een vriend of een vreemde die een goktaak speelt (Ma et al., 2011), en ook (3) aanbiedingen gedaan door een computerprogramma versus mensen in ultimatum games (UG) (Fukushima en Hiraki, 2009). Deze neuroimaging en elektrofysiologische experimenten suggereren dat de ACC informatie op hoog niveau integreert voor het nemen van beslissingen waarbij economische en sociale belangen een rol spelen. De verwerking in de ACC is niet alleen gerelateerd aan de economische waarde van een bepaalde uitkomst, maar ook aan de sociale aspecten die betrokken zijn bij de interactie. Bijvoorbeeld, de ACC activiteit zou verschillend gemoduleerd worden als mensen, in een UG, bereid zijn om oneerlijke aanbiedingen van een computerprogramma of van een echte speler te aanvaarden (Fukushima en Hiraki, 2009). Ook al zijn de uitbetalingen hetzelfde, overwegingen over eerlijkheid/oneerlijkheid zijn verbonden aan de economische interacties die activiteit van empathie netwerken, theory of mind (ToM) en besluitvorming weerspiegelen (Etkin et al., 2011). Hoewel dit geen uitsluitsel geeft over de integratieve rol van de ACC, geeft de specificiteit van de ACC activatie in besluitvormingsparadigma’s wanneer er contextuele cues zijn, samen met de rol van de ACC in empathie-gerelateerde reacties zonder outcome feedback, steun aan deze interpretatie.

Er is consistent bewijs voor de actieve rol die de ACC speelt in de verwerking van multimodale of context-afhankelijke gebeurtenissen, vergeleken met niet-contextuele stimuli (Downar et al., 2001, 2002). Dit bewijs is in lijn met het idee dat sociale cognitie de integratie van flexibele en context-afhankelijke informatie met zich meebrengt (Chang et al., 2011; Ibanez and Manes, 2012). Alles bij elkaar suggereren deze gegevens dat de ACC een centrum zou kunnen zijn van integratie van informatie over de sociale achtergrond van anderen, die een direct effect heeft op economische interacties. Interactie met iemand uit een out-group is dus anders dan interactie met iemand uit een in-group (Ibanez et al., 2010a), niet alleen vanuit een sociaal perspectief, maar ook in termen van hoe we de economische voordelen verwerken die dergelijke interacties opleveren met betrekking tot ons eigen welzijn en dat van anderen. Dit omvat aspecten van zelfbezorgdheid bij het verwerken van uitkomsten, en empathie reacties gemoduleerd door sociale informatie over anderen. Hoewel we weten dat al deze processen tot op zekere hoogte plaatsvinden in de ACC, blijft het onduidelijk welke specifieke sociale signalen empathie moduleren in elke groep, en de mate waarin empathie-gerelateerde reacties coöperatief gedrag, resultaatverwerking, en besluitvorming moduleren. Kortom, het meeste bewijsmateriaal richt zich op slechts één variabele (bv. uitkomstmonitoring of empathie) en er is geen theoretische benadering die in staat is geweest om alle variabelen samen te integreren. Bovendien hebben ERP-studies naar de contextuele cues die betrokken zijn bij fout- of uitkomstverwerking de neiging om onaangename sociale contexten te associëren met negatieve economische feedback (Boksem en De Cremer, 2010). Om deze reden is het moeilijk om de invloed van contextuele sociale cues op besluitvormingsprocessen te evalueren. Ook hebben traditionele fMRI-studies, die zich richtten op empathie, de neiging om variabelen geassocieerd met uitkomstverwerking buiten beschouwing te laten.

Een verdere benadering voor het bestuderen van de rol van de ACC in de integratie van sociale informatie, empathie en besluitvorming, zou de confrontatie van deze factoren in een enkel paradigma moeten inhouden. Dit zou ons in staat stellen om de invloed van contextuele informatie op empathie reacties te observeren, en, op zijn beurt, om te evalueren of deze reacties het monitoren van winst en verlies moduleren. Bijvoorbeeld, eerlijkheid/oneerlijkheid overwegingen over het gedrag van anderen kan leiden tot verschillende niveaus van empathie-gerelateerde reacties, afhankelijk van de vraag of de waarnemer profiteert van dergelijk gedrag of niet. Als een persoon dus voordeel haalt uit het oneerlijke gedrag van een ander, kan de ACC activiteit beïnvloed worden door het economische voordeel van dergelijk oneerlijk gedrag. Dit experimentele model zou de ACC activiteit kunnen onderzoeken binnen conflicterende situaties tussen negatieve emotionele toestanden (bv. zich slecht voelen omdat iemand wordt uitgebuit of een fout begaat), en de positieve evaluatie van uitkomsten afgeleid uit dergelijke situaties. Dit zou overlappende activiteit in de ACC kunnen aantonen, of de activatie van specifieke gebieden geassocieerd met foutdetectie, resultaatverwerking en empathie-gerelateerde reacties. Hetzelfde zou kunnen gebeuren wanneer handelingsfouten worden losgekoppeld van negatieve uitkomsten, zoals in sommige ERP-studies wordt gedaan (de Bruijn en von Rhein, 2012), waarbij negativiteit geassocieerd met foutdetectie bestaat, zelfs als de uitkomsten positief zijn. Dergelijke conflicten komen vaak voor in real-life situaties en het onderzoeken ervan lijkt essentieel voor het begrijpen en voorspellen van acties binnen interacties onder bepaalde sociale settings.

Het bewijsmateriaal dat hier is samengevat ondersteunt het idee van de ACC als een centrum van contextuele integratie op hoog niveau en gedragsmonitoring. Wij geloven dat een consistent en testbaar model van differentiële empathie-gerelateerde reacties met behulp van kritische contextuele aanwijzingen (zoals waargenomen eerlijkheid/oneerlijkheid of groepsidentiteit) binnen een besluitvormingssetting belangrijke inzichten zou kunnen verschaffen over gedeeltelijk overlappende ACC netwerken van deze drie cognitieve domeinen. Besluitvorming in het echte leven zit vol met contextuele cues die een conflict inhouden tussen twee of meer alternatieven op hetzelfde moment (Baez et al., 2012, 2013; Ibanez and Manes, 2012). Mensen kunnen empathie voelen voor het verlies van een eerlijke speler, maar tegelijkertijd kunnen ze voordelen willen halen uit een zero sum interactie, zodat er een beslissing moet worden genomen in termen van welke strategie zwaarder weegt in de uiteindelijke output. In deze context zou de rol van de ACC essentieel zijn om te begrijpen hoe contextuele informatie onze strategische beslissingen vorm geeft, en hoe dit de manier beïnvloedt waarop we van anderen leren en hen in sociale termen evalueren.

Acknowledgments

Dit werk werd ondersteund door subsidies FONDECYT (1130920), CONICET (Carlos Gelormini, Agustin Ibañez) en Stichting INECO.

Bediou, B., Koban, L., Rosset, S., Pourtois, G., and Sander, D. (2012). Vertraagde controle van nauwkeurigheidsfouten vergeleken met opdrachtfouten in ACC. Neuroimage, 60, 1925-1936.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Brazdil, M., Dobsik, M., Mikl, M., Hlustik, P., Daniel, P., Pazourkova, M., et al. (2005). Gecombineerde gebeurtenis-gerelateerde fMRI en intracerebrale ERP studie van een auditieve oddball taak. Neuroimage, 26, 285-293.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Bush, G., Vogt, B. A., Holmes, J., Dale, A. M., Greve, D., Jenike, M. A., et al. (2002). Dorsal anterior cingulate cortex: a role in reward-based decision making. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 523-528.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Carter, C.S., Braver, T.S., Barch, D.M., Botvinick, M.M., Noll, D., and Cohen, J.D. (1998). Anterior cingulate cortex, error detection, and the online monitoring of performance. Science 280, 747-749.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

de Bruijn, E. R. A., and von Rhein, D. T. (2012). Is uw fout mijn zorg? Een event-related potential studie naar eigen en waargenomen foutdetectie in samenwerking en competitie. Front. Neurosci. 6, 1-9. doi: 10.3389/fnins.2012.00008

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | Pubmed Full Text

Jones, C. L., Minati, L., Harrison, N. A., Ward, J., and Critchley, H. D. (2011). Under pressure: response urgency modulates striatal and insula activity during decision-making under risk. PLoS ONE 6:e20942. doi: 10.1371/journal.pone.0020942

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Kunz, M., Chen, J. I., Lautenbacher, S., Vachon-Presseau, E., and Rainville, P. (2011). Cerebrale regulatie van gezichtsuitdrukkingen van pijn. J. Neurosci. 31, 8730-8738.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Marsh, A. A., Blair, K. S., Vythilingam, M., Busis, S., and Blair, R. J. (2007). Response options and expectations of reward in decision-making: the differential roles of dorsal and rostral anterior cingulate cortex. Neuroimage 35, 979-988.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Miltner, W. H., Lemke, U., Weiss, T., Holroyd, C., Scheffers, M. K., and Coles, M. G. (2003). Implementation of error-processing in the human anterior cingulate cortex: a source analysis of the magnetic equivalent of the error-related negativity. Biol. Psychol. 64, 157-166.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Mulert, C., Seifert, C., Leicht, G., Kirsch, V., Ertl, M., Karch, S., et al. (2008). Single-trial coupling of EEG and fMRI reveals the involvement of early anterior cingulate cortex activation in effortful decision making. Neuroimage 42, 158-168.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Mullette-Gillman, O. A., Detwiler, J. M., Winecoff, A., Dobbins, I., and Huettel, S. A. (2011). Infrequente, taakirrelevante monetaire winsten en verliezen activeren dorsolaterale en ventrolaterale prefrontale cortex. Brain Res. 1395, 53-61.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Rigoni, D., Polezzi, D., Rumiati, R., Guarino, R., and Sartori, G. (2010). Als mensen er meer toe doen dan geld: Een ERPs studie. Brain Res. Bull. 81, 445-452.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text

Singer, T., Seymour, B., O’Doherty, J., Kaube, H., Dolan, R. J., and Frith, C. D. (2004). Empathie voor pijn betrekt de affectieve maar niet de zintuiglijke componenten van pijn. Science 303, 1157-1162.

Pubmed Abstract | Pubmed Full Text | CrossRef Full Text