Een inleiding tot de immunologie en immunopathologie

Het immuunsysteem verwijst naar een verzameling cellen, chemische stoffen en processen die functioneren om de huid, de luchtwegen, het darmkanaal en andere gebieden te beschermen tegen vreemde antigenen, zoals microben (organismen zoals bacteriën, schimmels en parasieten), virussen, kankercellen en toxinen. Naast de structurele en chemische barrières die ons tegen infecties beschermen, kan het immuunsysteem simplistisch worden gezien als bestaande uit twee “verdedigingslinies”: aangeboren immuniteit en adaptieve immuniteit. De aangeboren immuniteit is de eerste verdedigingslinie tegen een binnendringend pathogeen. Het is een antigeen-onafhankelijk (niet-specifiek) verdedigingsmechanisme dat door de gastheer onmiddellijk of binnen enkele uren na het aantreffen van een antigeen wordt gebruikt. De aangeboren immuunrespons heeft geen immunologisch geheugen en is daarom niet in staat dezelfde ziekteverwekker te herkennen of te “onthouden” als het lichaam er in de toekomst aan wordt blootgesteld. De adaptieve immuniteit daarentegen is antigeen-afhankelijk en antigeenspecifiek, zodat er een tijd verloopt tussen de blootstelling aan het antigeen en de maximale reactie. Het kenmerk van adaptieve immuniteit is het vermogen tot geheugen, dat de gastheer in staat stelt een snellere en efficiëntere immuunrespons te ontwikkelen bij latere blootstelling aan het antigeen. De aangeboren immuniteit en de adaptieve immuniteit sluiten elkaar niet uit, maar vullen elkaar aan. Tekortkomingen in een van beide systemen leiden tot kwetsbaarheid van de gastheer of tot een onaangepaste reactie.

Aangeboren immuniteit

Aangeboren immuniteit kan worden gezien als bestaande uit vier soorten verdedigingsbarrières: anatomische (huid en slijmvlies), fysiologische (temperatuur, lage pH en chemische mediatoren), endocytische en fagocytische, en ontstekingsbarrières. Tabel 1 geeft een overzicht van de niet-specifieke mechanismen ter verdediging van de gastheer voor elk van deze barrières. Cellen en processen die van cruciaal belang zijn voor een doeltreffende aangeboren immuniteit tegen pathogenen die de anatomische barrières omzeilen, zijn uitgebreid bestudeerd. De aangeboren immuniteit tegen ziekteverwekkers berust op patroonherkenningsreceptoren (PRR’s) die een beperkt aantal immuuncellen in staat stellen een groot aantal ziekteverwekkers met gemeenschappelijke structuren, bekend als pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMP’s), op te sporen en er snel op te reageren. Voorbeelden hiervan zijn componenten van de bacteriële celwand zoals lipopolysacchariden (LPS) en dubbelstrengs ribonucleïnezuur (RNA) dat tijdens virale infectie wordt geproduceerd.

Een belangrijke functie van aangeboren immuniteit is de snelle rekrutering van immuuncellen op plaatsen van infectie en ontsteking door de productie van cytokinen en chemokinen (kleine eiwitten die betrokken zijn bij cel-celcommunicatie en rekrutering). Cytokineproductie tijdens aangeboren immuniteit mobiliseert vele verdedigingsmechanismen in het hele lichaam en activeert ook lokale cellulaire reacties op infectie of verwonding. De belangrijkste ontstekingsbevorderende cytokinen die vrijkomen tijdens de vroege reactie op een bacteriële infectie zijn: tumornecrosefactor (TNF), interleukine 1 (IL-1) en interleukine 6 (IL-6). Deze cytokinen zijn van cruciaal belang voor het op gang brengen van celrekrutering en de lokale ontsteking die essentieel is voor het opruimen van vele ziekteverwekkers. Zij dragen ook bij tot het ontstaan van koorts. Een ontregelde productie van deze ontstekingsbevorderende cytokinen wordt vaak in verband gebracht met ontstekings- of auto-immuunziekten, waardoor zij belangrijke therapeutische doelwitten worden.

Het complementsysteem is een biochemische cascade die bacteriën en andere ziekteverwekkers identificeert en opsoniseert (omhult). Het maakt ziekteverwekkers vatbaar voor fagocytose, een proces waarbij immuuncellen microben opslokken en celresten verwijderen, en doodt ook sommige ziekteverwekkers en geïnfecteerde cellen direct. De fagocytische werking van de aangeboren immuunrespons bevordert het opruimen van dode cellen of antilichaamcomplexen en verwijdert vreemde stoffen die aanwezig zijn in organen, weefsels, bloed en lymfe. Het kan ook de adaptieve immuunrespons activeren door de mobilisatie en activering van antigeen-presenterende cellen (APC’s) (later besproken).

Er zijn talrijke cellen betrokken bij de aangeboren immuunrespons, zoals fagocyten (macrofagen en neutrofielen), dendritische cellen, mestcellen, basofielen, eosinofielen, natural killer (NK)-cellen en aangeboren lymfoïde cellen. Fagocyten worden onderverdeeld in twee belangrijke celtypes: neutrofielen en macrofagen. Beide cellen hebben een vergelijkbare functie: microben opzuigen (fagocytose) en doden via meerdere bacteriedodende routes. Naast hun fagocytische eigenschappen bevatten neutrofielen granules en enzymatische routes die helpen bij de eliminatie van pathogene microben. In tegenstelling tot neutrofielen (die een korte levensduur hebben), zijn macrofagen langlevende cellen die niet alleen een rol spelen bij de fagocytose, maar ook betrokken zijn bij de antigeenpresentatie aan T-cellen (zie fig. 1) .

Dendritische cellen fagocytoseren ook en fungeren als APC’s, die de verworven immuunrespons initiëren en fungeren als belangrijke boodschappers tussen de aangeboren en de adaptieve immuniteit. Mastcellen en basofielen hebben veel opvallende kenmerken met elkaar gemeen, en beide spelen een belangrijke rol in de initiatie van acute ontstekingsreacties, zoals die gezien worden bij allergie en astma. Mastcellen hebben ook belangrijke functies als immuun “schildwachtcellen” en zijn vroege producenten van cytokines als reactie op infectie of verwonding. In tegenstelling tot mestcellen, die zich meestal ophouden in het bindweefsel rond de bloedvaten en zich vooral op slijmvliesoppervlakken bevinden, verblijven basofielen in de bloedsomloop. Eosinofielen zijn granulocyten die fagocytische eigenschappen bezitten en een belangrijke rol spelen bij de vernietiging van parasieten die vaak te groot zijn om te worden gefagocytiseerd. Samen met mestcellen en basofielen controleren zij ook mechanismen die verband houden met allergie en astma. Natural killer (NK)-cellen spelen een belangrijke rol bij de afstoting van tumoren en de vernietiging van met virussen geïnfecteerde cellen. De vernietiging van geïnfecteerde cellen wordt bereikt door het vrijkomen van perforines en granzymes (eiwitten die de lysis van doelcellen veroorzaken) uit NK-celkorrels die apoptose (geprogrammeerde celdood) induceren. NK-cellen zijn ook een belangrijke bron van een ander cytokine, interferon-gamma (IFN-γ), dat helpt om APC’s te mobiliseren en de ontwikkeling van een doeltreffende antivirale immuniteit te bevorderen. Aangeboren lymfoïde cellen (ILC’s) spelen een meer regulerende rol. Afhankelijk van hun type (d.w.z, ILC-1, ILC-2, ILC-3), produceren zij selectief cytokines zoals IL-4, IFN-γ en IL-17 die helpen om de juiste immuunrespons op specifieke pathogenen te sturen en bijdragen tot de immuunregulering in dat weefsel.

De belangrijkste kenmerken en functies van de cellen die betrokken zijn bij de aangeboren immuunrespons zijn samengevat in Fig. 1.

Adaptieve immuniteit

De ontwikkeling van adaptieve immuniteit wordt geholpen door de acties van het aangeboren immuunsysteem, en is van cruciaal belang wanneer de aangeboren immuniteit ineffectief is bij het elimineren van infectieuze agentia. De primaire functies van de adaptieve immuunrespons zijn: de herkenning van specifieke “niet-zelf”-antigenen, waardoor ze worden onderscheiden van “zelf”-antigenen; de generatie van pathogeenspecifieke immunologische effectorpaden die specifieke pathogenen of met een pathogeen geïnfecteerde cellen elimineren; en de ontwikkeling van een immunologisch geheugen dat een specifieke pathogeen snel kan elimineren in geval van volgende infecties. Adaptieve immuunreacties vormen de basis voor effectieve immunisatie tegen infectieziekten. De cellen van het adaptieve immuunsysteem omvatten: antigeenspecifieke T-cellen, die worden geactiveerd tot proliferatie door de werking van APC’s, en B-cellen die differentiëren tot plasmacellen om antilichamen te produceren.

T-cellen en APC’s

T-cellen ontstaan uit hematopoietische stamcellen in het beenmerg en rijpen, na migratie, uit in de thymus. Deze cellen brengen een reeks unieke antigeen-bindende receptoren tot expressie op hun membraan, bekend als de T-cel receptor (TCR). Elke T-cel brengt één type TCR tot expressie en heeft de capaciteit om zich snel te vermenigvuldigen en te differentiëren als hij de juiste signalen ontvangt. Zoals eerder gezegd, hebben T-cellen de actie van APC’s nodig (gewoonlijk dendritische cellen, maar ook macrofagen, B-cellen, fibroblasten en epitheelcellen) om een specifiek antigeen te herkennen.

Op de oppervlakken van APC’s komt een groep eiwitten tot expressie die bekend staan als het major histocompatibility complex (MHC). MHC wordt ingedeeld in klasse I (ook wel menselijk leukocytenantigeen A, B en C genoemd), die op alle cellen met een celkern worden aangetroffen, en klasse II (ook wel HLA DP, DQ en DR genoemd), die alleen op bepaalde cellen van het immuunsysteem worden aangetroffen, waaronder macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. MHC-moleculen van klasse I presenteren endogene (intracellulaire) peptiden, terwijl klasse II-moleculen op APC’s exogene (extracellulaire) peptiden aan T-cellen presenteren. Het MHC-eiwit toont fragmenten van antigenen (peptiden) wanneer een cel is geïnfecteerd met een intracellulaire ziekteverwekker, zoals een virus, of vreemde eiwitten of organismen heeft gefagocyteerd.

T-cellen hebben een breed scala aan unieke TCR’s die zich kunnen binden aan specifieke vreemde peptiden. Tijdens de ontwikkeling van het immuunsysteem worden T-cellen die zouden reageren op antigenen die normaal in ons lichaam worden aangetroffen, grotendeels geëlimineerd. T-cellen worden geactiveerd wanneer zij een APC tegenkomen dat een antigeen heeft verteerd en de juiste antigeenfragmenten (peptiden) toont die aan zijn MHC-moleculen zijn gebonden. De kans dat de juiste T-cellen in contact komen met een APC dat het juiste peptide-MHC-complex draagt, wordt vergroot door de circulatie van T-cellen door het hele lichaam (via het lymfestelsel en de bloedstroom) en hun opeenhoping (samen met APC’s) in lymfeknopen. Het MHC-antigeencomplex activeert de TCR en de T-cel scheidt cytokinen af die de immuunrespons verder sturen. Dit proces van antigeenpresentatie stimuleert T-cellen om zich hoofdzakelijk te differentiëren in hetzij cytotoxische T-cellen (CD8+ cellen), hetzij T-helper (Th) cellen (CD4+ cellen) (zie Fig. 2). CD8+ cytotoxische T-cellen zijn voornamelijk betrokken bij de vernietiging van cellen die geïnfecteerd zijn met lichaamsvreemde agentia, zoals virussen, en bij het doden van tumorcellen die geschikte antigenen tot expressie brengen. Zij worden geactiveerd door de interactie van hun TCR met een peptide dat gebonden is aan MHC klasse I moleculen. Door klonale expansie van cytotoxische T-cellen ontstaan effectorcellen die stoffen afgeven die apoptose van de doelcellen induceren. Wanneer de infectie is opgelost, sterven de meeste effectorcellen en worden ze opgeruimd door fagocyten. Enkele van deze cellen blijven echter achter als geheugencellen die zich bij een volgende confrontatie met hetzelfde antigeen snel kunnen differentiëren tot effectorcellen.