WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.
Voorzorgsmaatregelen
Foetale toxiciteit
Verzwangerschapscategorie D
Gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensinesysteem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de nierfunctie van de foetus en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en sterfte. De resulterende oligohydramnioskan in verband worden gebracht met foetale longhypoplasie en skeletmisvormingen.Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en dood.
Intra-uteriene blootstelling aan thiazidediuretica wordt in verband gebracht met foetale of neonatale geelzucht, trombocytopenie en mogelijk andere bijwerkingen die zich ook bij volwassenen hebben voorgedaan.
Hypotensie bij Volume- en/of Zoutarme patiënten
Extra verlaging van de bloeddruk werd zelden waargenomen (0,7%) bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie die werden behandeld met Diovan HCT in niet-gecontroleerde onderzoeken. Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem, zoals volume- en/of zoutarme patiënten die hoge doses diuretica toegediend krijgen, kan symptomatische hypotensie optreden. Deze toestand dient te worden gecorrigeerd vóór toediening van Diovan HCT, of de behandeling dient te worden gestart onder nauwlettend medisch toezicht.
Indien hypotensie optreedt, dient de patiënt in rugligging te worden gebracht en, indien nodig, een intraveneuze infusie van normalsaline te krijgen. Een voorbijgaande hypotensieve reactie is geen contra-indicatie voor verdere behandeling, die gewoonlijk zonder problemen kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is gestabiliseerd.
Slechtere nierfunctie
Veranderingen in de nierfunctie, waaronder acuut nierfalen, kunnen worden veroorzaakt door geneesmiddelen die het renineangiotensine systeem remmen en door diuretica. Patiënten bij wie de nierfunctie gedeeltelijk afhankelijk kan zijn van de activiteit van het renine-angiotensinesysteem (bijv. patiënten met stenose van de nierslagader, chronische nierinsufficiëntie, ernstig congestief hartfalen of volumedepletie) kunnen een bijzonder risico lopen op het ontwikkelen van acuut nierfalen bij gebruik van Diovan HCT. Controleer de nierfunctie bij deze patiënten periodiek. Overweeg de behandeling te stoppen of te staken bij patiënten die een klinisch significante afname van de nierfunctie ontwikkelen op Diovan HCT.
Hypersensitiviteitsreactie
Hydrochloorthiazide
Hypersensitiviteitsreacties op hydrochloorthiazide kunnen zich voordoen bij patiënten met of zonder een voorgeschiedenis van allergie of bronchiale astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met een dergelijke voorgeschiedenis.
Systemische Lupus Erythematosus
Hydrochloorthiazide
Thiazidediuretica zijn gerapporteerd als oorzaak van verergering of activering van systemische lupus erythematosus.
Lithiuminteractie
Een verhoging van de serumlithiumconcentratie en lithiumtoxiciteit zijn gemeld bij gelijktijdig gebruik van valsartan of thiazidediuretica. Controleer de lithiumspiegel bij patiënten die Diovan HCT en lithium krijgen.
Kaliumafwijkingen
Valsartan-Hydrochloorthiazide
In de gecontroleerde onderzoeken van verschillende doses Diovan HCT was de incidentie van hypertensieve patiënten die hypokaliëmie ontwikkelden (serumpotassium <3.5 mEq/L) was 3,0%; de incidentie van hyperkaliëmie (serumpotassium >5,7 mEq/L) was 0,4%.
Hydrochloorthiazide kan hypokaliëmie enhyponatriëmie veroorzaken. Hypomagnesiëmie kan leiden tot hypokaliëmie die moeilijk te behandelen blijkt ondanks kaliumaanvulling. Geneesmiddelen die het renineangiotensinesysteem remmen, kunnen hyperkaliëmie veroorzaken. Controleer regelmatig de serumelektrolyten.
Als hypokaliëmie gepaard gaat met klinische verschijnselen (bijvoorbeeld spierzwakte, parese of ECG-veranderingen), moet Diovan HCT worden gestaakt. Correctie van hypokaliëmie en eventuele gelijktijdige hypomagnesiëmie wordt aanbevolen voorafgaand aan het starten van thiaziden.
Bij sommige patiënten met hartfalen is een verhoging van het kaliumgehalte opgetreden bij Diovan-therapie. Deze effecten zijn gewoonlijk gering en van voorbijgaande aard, en zij treden vaker op bij patiënten met reeds bestaande nierinsufficiëntie. Doseringsverlaging en/of staken van het diureticum en/of Diovan kan nodig zijn.
Acute myopie en secundair angle-closure glaucoom
Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, kan een anidiosyncratische reactie veroorzaken, resulterend in acute voorbijgaande myopie en acuut angle-closure glaucoom. De symptomen omvatten een acuut begin van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn en treden gewoonlijk op binnen enkele uren tot weken na het begin van het gebruik van het geneesmiddel.Onbehandeld acuut hoeksluitglaucoom kan leiden tot blijvend verlies van het gezichtsvermogen. De primaire behandeling bestaat uit het zo snel mogelijk staken van hydrochloorthiazide. Indien de oogdruk niet onder controle blijft, kan een snelle medische of chirurgische behandeling overwogen worden. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuutangulair glaucoom kunnen een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie zijn.
Metabole stoornissen
Hydrochloorthiazide
Hydrochloorthiazide kan de glucosetolerantie veranderen en het cholesterol- en triglyceridengehalte in het bloed verhogen.
Hydrochloorthiazide kan de serumspiegel van urinezuur verhogen als gevolg van een verminderde klaring van urinezuur en kan hyperurikemie veroorzaken of verergeren en jicht versnellen bij daarvoor vatbare patiënten.
Hydrochloorthiazide verlaagt de uitscheiding van calcium in de urine en kan verhogingen van het serumcalcium veroorzaken. Controleer de calciumspiegels bij patiënten met hypercalciëmie die Diovan HCT krijgen.
Patiëntenvoorlichting
Adviseer de patiënt om het door de FDA goedgekeurde etiket (PATIËNTENINFORMATIE) te lezen.
Zwangerschap
Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten worden geïnformeerd over de gevolgen van blootstelling aan Diovan HCT tijdens de zwangerschap. Bespreek de behandelingsopties met vrouwen die van plan zijn zwanger te worden. Patiënten moet worden gevraagd zwangerschappen zo spoedig mogelijk aan hun arts te melden.
Symptomatische hypotensie
Een patiënt die Diovan HCT krijgt, moet worden gewaarschuwd dat licht gevoel in het hoofd kan optreden, vooral tijdens de eerste dagen van de behandeling, en dat dit aan de voorschrijvende arts moet worden gemeld. De patiënten moet worden verteld dat, indien syncope optreedt, Diovan HCT moet worden gestaakt totdat de arts is geraadpleegd.
Alle patiënten moeten worden gewaarschuwd dat onvoldoende vochtinname, overmatige transpiratie, diarree of braken kunnen leiden tot een te sterke daling van de bloeddruk, met dezelfde gevolgen van lichthoofdigheid en mogelijke syncope.
Kaliumsupplementen
Een patiënt die Diovan HCT krijgt, moet worden verteld geen kaliumsupplementen of zoutvervangers met kalium te gebruiken zonder overleg met de voorschrijvende arts.
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid
Valsartan-Hydrochloorthiazide
Er zijn geen carcinogeniteits-, mutageniteits- of vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd met de combinatie van valsartan en hydrochloorthiazide.Deze studies zijn echter wel uitgevoerd voor zowel valsartan als hydrochloorthiazide alleen. Op basis van de preklinische veiligheids- en humane farmacokinetische studies zijn er geen aanwijzingen voor een nadelige interactie tussen valsartan en hydrochloorthiazide.
Valsartan
Er waren geen aanwijzingen voor carcinogeniteit toen valsartan in de voeding werd toegediend aan muizen en ratten gedurende maximaal 2 jaar in doses tot respectievelijk160 en 200 mg/kg/dag. Deze doses bij muizen en ratten zijn respectievelijk ongeveer 2,6 en 6 maal de MRHD op mg/m²-basis. (Bij de berekeningen is uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg.)
Mutageniciteitstests brachten geen met valsartan verband houdende effecten aan het licht op gen- of chromosoomniveau. Deze tests omvatten bacteriële mutageniciteitstests met Salmonella (Ames) en E. coli; een genemutatietest met Chinese hamster V79-cellen; een cytogenetische test met Chinese hamster-ovariumcellen; en een micronucleustest bij ratten.
Valsartan had geen nadelige effecten op de voortplantingsprestaties van mannelijke of vrouwelijke ratten bij orale doses tot 200 mg/kg/dag. Deze dosis is ongeveer 6 maal de MRHD op mg/m²-basis. (Bij de berekeningen is uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg.
Hydrochloorthiazide
Tweejarige voedingsstudies met muizen en ratten, uitgevoerd onder auspiciën van het National Toxicology Program (NTP), hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor een carcinogeen potentieel van hydrochloorthiazide bij vrouwelijke muizen (bij doses tot ongeveer 600 mg/kg/dag) of bij mannelijke en vrouwelijke ratten (bij doses tot ongeveer 100 mg/kg/dag). Het NTP vond echter onduidelijke aanwijzingen voor de hepatocarcinogeniteit bij mannelijke muizen.
Hydrochloorthiazide was niet genotoxisch in vitro in de Ames-mutageniciteitstest met Salmonella Typhimurium-stammen TA 98, TA 100,TA 1535, TA 1537 en TA 1538 en in de Chinese hamster-ovariumtest (CHO) voor chromosoomafwijkingen, of in vivo in tests met kiemcelchromosomen van muizen, beenmergchromosomen van Chinese hamsters en het geslachtsgebonden gen voor dodelijke geslachtsrecessie van Drosophila. Positieve testresultaten werden alleen verkregen in de invitro CHO Zusterchromatide-uitwisseling (clastogeniteit) en in de Muislymfoomcel (mutageniteit), waarbij concentraties hydrochloorthiazide van 43 tot 1300 mcg/mL werden gebruikt, en in de Aspergillus Nidulans niet-disjunctie-test bij een niet nader gespecificeerde concentratie.
Hydrochloorthiazide had geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid van muizen en ratten van beide geslachten in studies waarin deze soorten via hun voeding werden blootgesteld aan doses tot 100 mg/kg en 4 mg/kg, respectievelijk, voorafgaand aan de paring en gedurende de dracht. Deze doses hydrochloorthiazide bij muizen en ratten vertegenwoordigen respectievelijk 19 en 1,5 maal de MRHD op mg/m²-basis. (Bij de berekeningen is uitgegaan van een orale dosis van 25 mg/dag en een patiënt van 60 kg.
Ontwikkelingstoxiciteitsonderzoek
Valsartan-Hydrochloorthiazide
Er waren geen aanwijzingen voor teratogeniciteit bij muizen, ratten of konijnen die oraal werden behandeld met valsartan in doses tot respectievelijk 600, 100 en 10mg/kg/dag, in combinatie met hydrochloorthiazide in doses tot 188, 31 en 3 mg/kg/dag. Deze niet-teratogene doses bij muizen, ratten en konijnen vertegenwoordigen respectievelijk 9, 3,5 en 0,5 maal de MRHD van valsartan en 38, 13 en 2 maal de MRHD van hydrochloorthiazide op mg/m²-basis. (Bij de berekeningen is uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag valsartan in combinatie met 25 mg/dag hydrochloorthiazide en een 60-kg-patiënt.)
Fetotoxiciteit werd waargenomen in combinatie met maternaltoxiciteit bij ratten en konijnen bij doses valsartan van respectievelijk ≥200 en 10 mg/kg/dag, in combinatie met doses hydrochloorthiazide van ≥63 en 3mg/kg/dag. Foetotoxiciteit bij ratten werd geacht verband te houden met een verminderd foetaal gewicht en omvatte foetale variaties van sternebrae, wervels, ribben en/of bijnierpapillen. Foetotoxiciteit bij konijnen omvatte een toename van het aantal latere foetussen met als gevolg een toename van het totale aantal foetussen, verlies na de implantatie en een afname van het aantal levende foetussen. De doses zonder schadelijk effect bij muizen, ratten en konijnen voor valsartan waren respectievelijk 600, 100 en 3 mg/kg/dag, in combinatie met hydrochloorthiazidedoseringen van 188, 31 en 1mg/kg/dag. Deze doses zonder schadelijk effect bij muizen, ratten en konijnen vertegenwoordigen respectievelijk 9, 3 en 0,18 maal de MRHD van valsartan en 38, 13 en 0,5 maal de MRHD van hydrochloorthiazide op mg/m²-basis. (Berekeningen gaan uit van een orale dosis van 320 mg valsartan per dag in combinatie met 25 mg hydrochloorthiazide per dag en een patiënt van 60 kg.)
Valsartan
Geen teratogene effecten werden waargenomen toen valsartan werd toegediend aan zwangere muizen en ratten bij orale doses tot 600 mg/kg/dag en aan zwangere konijnen bij orale doses tot 10 mg/kg/dag. Er werden echter significante dalingen van het foetale gewicht, het geboortegewicht van de jongen, het overlevingspercentage van de jongen en lichte vertragingen in de mijlpalen van de ontwikkeling waargenomen in studies waarin ouderratten werden behandeld met valsartan in orale, maternaal toxische (vermindering van de toename van het lichaamsgewicht en de voedselconsumptie) doses van 600 mg/kg/dag tijdens de organogenese of de late dracht en de lactatie. Bij konijnen werd foetotoxiciteit (d.w.z. resorpties, worpuitval, abortus en laag lichaamsgewicht) in combinatie met toxiciteit voor de moeder (sterfte) waargenomen bij doses van 5 en 10 mg/kg/dag. De doses zonder waargenomen schadelijk effect van 600, 200 en 2 mg/kg/dag bij muizen, ratten en konijnen vertegenwoordigen respectievelijk 9, 6 en 0,1 maal de MRHD op mg/m²-basis. (Bij de berekeningen is uitgegaan van een orale dosis van 320 mg/dag en een patiënt van 60 kg.)
Hydrochloorthiazide
Onder auspiciën van het National Toxicology Program vertoonden zwangere muizen en ratten die hydrochloorthiazide via een maagsonde toegediend kregen in doses tot 3000 respectievelijk 1000 mg/kg/dag op de zwangerschapsdagen 6 tot en met 15 geen aanwijzingen voor teratogene werking. Deze doses hydrochloorthiazide bij muizen en ratten vertegenwoordigen respectievelijk 608 en 405 maal de MRHD op mg/m²-basis. (Berekeningen gaan uit van een orale dosis van 25 mg/dag en een patiënt van 60 kg.
Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen
zwangerschap
zwangerschapscategorie D
Gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensinesysteem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de nierfunctie van de foetus en verhoogt de morbiditeit en het overlijden van de foetus en de neonatale. De resulterende oligohydramnioskan in verband worden gebracht met foetale longhypoplasie en skeletmisvormingen.Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en dood. Wanneer zwangerschap wordt ontdekt, stop dan zo snel mogelijk met Diovan HCT. Deze bijwerkingen worden gewoonlijk in verband gebracht met het gebruik van deze geneesmiddelen in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. In de meeste epidemiologische studies naar foetale afwijkingen na blootstelling aan antihypertensiva in het eerste trimester is geen onderscheid gemaakt tussen geneesmiddelen die het therenine-angiotensinesysteem beïnvloeden en andere antihypertensiva. Een adequaat beheer van de hypertensie van de moeder tijdens de zwangerschap is belangrijk om de resultaten voor moeder en foetus te optimaliseren.
In het ongebruikelijke geval dat er geen geschikt alternatief is voor therapie met geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden voor een specifieke patiënt, moet u de moeder op de hoogte brengen van het potentiële risico voor de foetus.
Voer seriële echo-onderzoeken uit om de intra-amniotische omgeving te beoordelen. Als oligohydramnios wordt waargenomen, moet Diovan HCT worden gestaakt, tenzij het levensreddend voor de moeder wordt geacht. Onderzoek van de foetus kan aangewezen zijn, afhankelijk van de zwangerschapsweek. Patiënten en artsen dienen zich er echter van bewust te zijn dat oligohydramnios pas kan optreden nadat de foetus onomkeerbaar letsel heeft opgelopen. Baby’s met een voorgeschiedenis van inutero blootstelling aan Diovan HCT moeten nauwkeurig worden geobserveerd op hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie.
Hydrochloorthiazide
Thiaziden kunnen de placenta passeren, en de concentraties die in de navelstrengader worden bereikt, benaderen die in het plasma van de moeder.Hydrochloorthiazide kan, net als andere diuretica, placentahypoperfusie veroorzaken. Het hoopt zich op in het vruchtwater, met gemelde concentraties die tot 19 maal hoger zijn dan in navelstrengplasma. Het gebruik van thiaziden tijdens de zwangerschap wordt in verband gebracht met een risico van foetale of neonatale geelzucht of trombocytopenie.Aangezien zij het beloop van EPH (Edema, Proteinuria, Hypertension)-gestose (pre-eclampsie) niet voorkomen of veranderen, mogen deze geneesmiddelen niet worden gebruikt voor de behandeling van hypertensie bij zwangere vrouwen. Het gebruik van hydrochloorthiazide voor andere indicaties (bijv. hartaandoeningen) tijdens de zwangerschap dient te worden vermeden.
Nursing Mothers
Het is niet bekend of valsartan wordt uitgescheiden in moedermelk. Valsartan werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten; het is echter mogelijk dat de geneesmiddelgehalten in dierlijke moedermelk niet nauwkeurig overeenkomen met de moedermelkgehalten in de mens.Hydrochloorthiazide wordt uitgescheiden in de moedermelk van de mens. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de kans op bijwerkingen van Diovan HCT bij zogende zuigelingen, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid van Diovan HCT bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.
Neonaten met een voorgeschiedenis van in utero blootstelling aan DiovanHCT:
Indien oligurie of hypotensie optreedt, dient de aandacht te worden gericht op ondersteuning van de bloeddruk en de nierperfusie. Verwisseltransfusies of dialyse kunnen nodig zijn om de hypotensie om te keren en/of de gestoorde nierfunctie te vervangen.
Geriatrisch gebruik
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar Diovan HCT waren 764 (17,5%) patiënten die met valsartanhydrochlorothiazide werden behandeld ≥65 jaar en 118 (2,7%) ≥75 jaar. Er werd geen algemeen verschil in werkzaamheid of veiligheid van valsartan-hydrochlorothiazide waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Nierfunctiestoornis
De veiligheid en werkzaamheid van Diovan HCT bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CrCl ≤30 mL/min) zijn niet vastgesteld. Bij patiënten met een lichte (CrCl 60 tot 90 mL/min) of matige (CrCl 30 tot 60 mL/min) nierfunctiestoornis is aanpassing van de dosering noodzakelijk.
Hepatic Impairment
Valsartan
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor patiënten met een milde tot matige leveraandoening. Voor patiënten met een ernstige leveraandoening kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Hydrochloorthiazide
Minimale veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans kunnen een levercoma veroorzaken bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leveraandoening.