Onverwachte verantwoordelijkheid
Feinstein besloot toen de aankondiging te doen dat haar politieke carrière voorbij was. Echter, een half uur voor de persconferentie op 27 november 1978, waar ze van plan was haar besluit bekend te maken, schoot een voormalige toezichthouder, Dan White, burgemeester George Moscone (1929-1978) en toezichthouder Harvey Milk (1930-1978) dodelijk neer. Deze moorden dwongen Feinstein in de positie van waarnemend burgemeester. Een maand later werd ze gekozen om de rest van Moscone’s termijn uit te dienen. Als burgemeester probeerde Feinstein de politieke onrust en het geweld te kalmeren, de eisen van verschillende groepen in evenwicht te brengen en de stad te helpen herstellen van de tragische gebeurtenissen die haar in het ambt hadden geplaatst.
Feinstein werd gekozen voor een volledige ambtstermijn van vier jaar als burgemeester, beginnend in 1979. In de eerste jaren van haar ambt probeerde zij het alle verschillende groepen in de gemeenschap van San Francisco naar de zin te maken. Ze interesseerde zich voor de personeelsbezetting en het beleid van de politie en slaagde erin de misdaadcijfers terug te dringen. De grootste uitdaging waarmee zij werd geconfronteerd was van fiscale aard (geld) – het probleem van het in evenwicht brengen van de begroting in het licht van de bezuinigingen op de overheids- en federale uitgaven voor steden. Door gebruik te maken van de kennis van de vooraanstaande zakenlieden en vakbondsleiders in haar Fiscal Advisory Committee, kreeg ze de stadsbegroting onder controle, introduceerde ze een beter managementbeleid en bevorderde ze de ontwikkeling en uitbreiding van de binnenstad. Feinstein was een kleurrijke en energieke burgemeester. Ze verscheen eens bij het doorknippen van een lint voor een bouwproject gekleed in een ouderwets, zwart wollen, knielang badpak – dat ze droeg nadat ze een weddenschap met de aannemer had verloren. Tijdens een diner waar ze eregast was, paste ze de Heimlich-manoeuvre toe om een gast te redden van verstikking in een stuk vlees.
Hoewel haar carrière als burgemeester werd gekenmerkt door vele successen, struikelde Feinstein af en toe. Toen ze een wet doordrukte die handvuurwapens verbood, probeerden sommige kiezers haar terug te roepen (een proces waarbij mensen stemmen om een gekozen ambtenaar uit zijn ambt te ontzetten). Veel leden van de gemeenschap waren ook boos over haar veto (afwijzing) van een maatregel die medische en sociale uitkeringen zou hebben uitgebreid tot partners in paren van hetzelfde geslacht en tot inwonende metgezellen van ongehuwde stadsmedewerkers. Hoewel de afzettingsbeweging veel handtekeningen verzamelde, overleefde burgemeester Feinstein de uitdaging door in april 1983 83 procent van de stemmen voor zich te winnen. Zij won haar tweede en laatste volledige ambtstermijn bij de verkiezingen van november 1983 (volgens een stadsreglement mogen burgemeesters maar twee termijnen zitten). In 1984 was San Francisco gastheer van de Democratische Nationale Conventie, waarvan veel voorstanders van de burgemeester hoopten dat die zou leiden tot haar nominatie voor het vice-presidentschap, maar ze werd niet gekozen.