De grenzen van DNA-voorouderschapstests, toegelicht

Identieke tweelingen hebben vrijwel identiek DNA. Dus je zou denken dat als een tweeling allebei een DNA-monster instuurt voor genetische vooroudertests, ze precies dezelfde resultaten krijgen, toch?

Niet noodzakelijkerwijs, volgens een recent onderzoek van de Canadian Broadcasting Corporation. De journalisten toonden zelfs aan dat tweelingen vaak niet dezelfde resultaten krijgen van een en hetzelfde bedrijf. En de schattingen over waar iemands voorouders woonden, kunnen per bedrijf aanzienlijk verschillen.

In één geval vertelde het consumentengenetica-bedrijf 23andMe een tweeling dat ze voor 13 procent “Breed Europees” was. Uit de test van de andere tweeling bleek dat zij slechts 3% van haar voorouders van “breed-Europese” afkomst was, en dat haar DNA meer overeenkwam met dat van andere, meer specifieke regio’s in Europa. Toen de tweelingen hun DNA door vijf bedrijven lieten testen, kregen ze bovendien allemaal verschillende resultaten.

Een computationeel bioloog vertelde de CBC dat de verschillen in de resultaten “mystificerend” waren.

Dus wat verklaart deze verschillen? Over het geheel genomen betekenen de discrepanties in de vooroudertesten niet dat de genetische wetenschap een fraude is en dat de bedrijven deze getallen maar verzinnen. Ze hebben meer te maken met de beperkingen van de wetenschap en enkele belangrijke aannames die bedrijven maken bij het analyseren van DNA voor de voorouders.

De bedrijven die vooroudertesten aanbieden, zoals Ancestry.com en 23andMe, leveren de precieze voorouderlijke uitsplitsing van het DNA van hun klanten. Ze kunnen bijvoorbeeld zeggen dat iemands voorouders voor 25 procent Italiaans, voor 74 procent Oost-Aziatisch en voor 0,1 procent Sardijns zijn. Ze brengen hun product ook op de markt op een manier die suggereert dat hun test iets diepzinnigs over jou onthult.

In zijn voorouderschapsrapporten zegt 23andMe “dat jouw DNA het verhaal vertelt van wie je bent, en hoe je verbonden bent met bevolkingsgroepen over de hele wereld.” Het bedrijf werkt nu zelfs samen met AirBnb om klanten te helpen “erfgoed”-vakanties te plannen op plaatsen waar hun voorouders woonden.

MyHeritage, een ander bedrijf dat voorouderanalyses biedt, schrijft “onze DNA-test biedt u de krachtige ervaring om te ontdekken wat u uniek maakt en te leren waar u werkelijk vandaan komt.”

Wat niet altijd duidelijk is uit deze rapporten, is dat ze zijn gebaseerd op schattingen die van bedrijf tot bedrijf kunnen verschillen, en ingebouwde foutbronnen hebben. De resultaten van één bedrijf kunnen zelfs in de loop van de tijd veranderen, naarmate het bedrijf meer gebruikers inschrijft en meer gegevens verzamelt.

De bedrijven hebben wel webpagina’s die deze beperkingen toelichten, maar je moet een beetje graven om ze te vinden. Je zou heel gemakkelijk een van deze kits kunnen kopen zonder het tegen te komen.

Consument genetische tests groeien explosief. Volgens de MIT Technology Review hebben 26 miljoen mensen of meer een genetische vooroudertest gedaan. Tech Review ontdekte ook dat in 2018 het aantal gekochte tests de verkoop van alle voorgaande jaren samen overtrof.

Deze genetische tests kosten meestal $ 60 tot $ 100 – of meer als ze gezondheidsinformatie bevatten. Naarmate de markt groeit, moeten consumenten zich bewust zijn van wat deze tests hen precies vertellen (en nog meer als het gaat om informatie over gezondheid en welzijn).

Dus wat betekent het echt als een bedrijf je vertelt dat je 40 procent Grieks bent? Om die vraag te beantwoorden, is het nuttig om te begrijpen waar deze tests precies naar zoeken, en welke aannames ze moeten maken om je voorouders te raden.

“Wat belangrijk is om te begrijpen, is dat genetica antwoorden kan sturen” over voorouders, zegt Joe Pickrell, een geneticus en de CEO van Gencove, een bedrijf dat genetische testhardware en -software verkoopt aan andere bedrijven. “Er is geen tijdmachine, geen kristallen bol.”

Ook al leveren genetische vooroudertests precieze percentages over onze afkomst, de rapporten kunnen het best worden beschouwd als schattingen, gebaseerd op onvolmaakte gegevens.

Stapsgewijs lopen we door waarom.

Eerste stap: spuug in een buisje

Er zijn ongeveer 3 miljard basenparen – de afzonderlijke letterinstructies van onze genetische code – die samen het menselijk genoom vormen. Wanneer je in een buisje spuugt en het naar een bedrijf als 23andMe, Ancestry.com of MyHeritage stuurt, nemen ze niet de moeite om naar elke letter te kijken. Dat zou overkill zijn.

Alle mensen hebben ongeveer 99,9 procent van hun DNA met elkaar gemeen. Dus, om het proces te versnellen, zoeken de tests in plaats daarvan naar de plaatsen op het genoom waar mensen vaak van elkaar verschillen.

Dit zijn plaatsen waar jij de nucleotide (het molecuul dat de ene helft van een basenpaar vormt) adenine hebt en ik thymine. Dat is alles. Al met al kunnen deze veranderingen van één letter in ons DNA helpen verklaren waarom de een langer is dan de ander, of waarom de een bruine ogen heeft en de ander groene.

In wetenschappelijk jargon worden deze variaties single nucleotide polymorphisms genoemd, of SNPs (spreek uit als “snip”). Bedrijven kunnen een half miljoen SNP’s of meer analyseren in een vooroudertest.

Als een bedrijf dat genetische tests uitvoert een buisje met je speeksel per post krijgt, moet het eerst het DNA eruit halen. “Je verwijdert de celresten, eiwitten, alle dingen die geen DNA zijn,” legt Yaniv Erlich uit, de chief science officer bij MyHeritage. Ze maken kopieën van je DNA, breken die op in kortere brokjes.

De brokjes worden dan ingevoerd in een machine die een genotypering array wordt genoemd. Deze arrays – en dit is een absolute vereenvoudiging – werken als een muntsorteerder, maar dan voor SNP’s. Ze vertellen de bedrijven welke versies van SNP’s je hebt geërfd, en op welke plaats in het genoom.

Veel SNP’s zijn betekenisloos als het gaat om onze gezondheid. Maar ze kunnen bruikbare aanknopingspunten zijn voor het traceren van voorouders. Dat komt omdat SNP’s, net als al het andere in ons genoom, van generatie op generatie worden doorgegeven. Hoe meer SNP’s we gemeen hebben met een andere persoon, hoe waarschijnlijker het is dat we een vergelijkbare, en meer recente, voorouder hebben. Uw voorouders worden geschat door uw SNP-resultaten te vergelijken met een genetische database van mensen met bekende voorouders (meer hierover in het volgende deel).

Hier is de eerste bron van potentiële discrepanties bij vooroudertesten: Ook al zijn deze genotyperingsarrays uiterst nauwkeurig, ze zijn gevoelig voor het maken van kleine fouten.

“We hebben het over 99,9 procent nauwkeurigheid voor deze arrays,” zegt Erlich. Maar zelfs met die hoge mate van nauwkeurigheid, als je 1 miljoen plaatsen in het genoom verwerkt, kun je 1.000 fouten krijgen. Die kleine fouten alleen al kunnen helpen verklaren waarom de ene tweeling iets andere resultaten geeft dan de andere. (Deze bron van fouten is de reden waarom de gezondheidsresultaten die je terugkrijgt van genetische testbedrijven ook discrepanties kunnen vertonen.)

Tweede stap: je DNA wordt vergeleken met het DNA van andere mensen met bekende voorouders

Fouten daargelaten, de genotypering die we krijgen van elk van de consumententestbedrijven zou zo ongeveer identiek aan elkaar moeten zijn (dat wil zeggen, als de bedrijven kijken naar dezelfde set en hetzelfde aantal SNP’s). Maar hoe de bedrijven die ruwe gegevens analyseren, verschilt.

Daarom kunnen de voorouderresultaten van het ene bedrijf er iets anders uitzien dan die van het andere.

Bedrijven als 23andMe, Ancestry.com en MyHeritage vergelijken uw set SNP’s met bekende referentiegroepen (SNP’s die vaak worden aangetroffen bij mensen van, zeg, Griekse afkomst). De tests zoeken naar bewijs dat u gemeenschappelijke voorouders heeft met mensen in de referentiegroep.

Maar de referentiegroep die elk bedrijf gebruikt, kan verschillen. En de referentiegroepen veranderen voortdurend.

Zo meldt STAT news dat mensen die deze tests nog maar een paar jaar geleden hebben gebruikt, nu tot de ontdekking komen dat hun resultaten zijn veranderd. De bedrijven zeggen dat dit een eigenschap van hun product is, en dat naarmate ze beter worden in het voorspellen van genetische voorouders, ze die informatie aan de consument zullen doorgeven. Maar het ondermijnt ook hun marketing, die impliceert dat hun tests iets fundamenteels over jou onthullen.

Een andere beperking: Deze referentiegroepen zijn grotendeels gebaseerd op mensen die zelf hun voorouders opgeven. Deze mensen zijn er misschien vrij zeker van dat ze weten waar hun familie vandaan komt, maar het is geen perfecte maatstaf.

DNA-bedrijven voor voorouders kunnen Europees DNA vaak herleiden tot specifieke landen. Maar als je een minderheid bent, kan je rapport vager zijn. Tot afgelopen zomer kon 23andMe mensen slechts koppelen aan drie grote regio’s in Afrika ten zuiden van de Sahara, een enorm gebied met veel geografische en etnische diversiteit. En dat is alleen maar omdat er niet zoveel Afrikaanse mensen in de referentiedatasets van dit bedrijf zitten.

“Stel je voor dat je uit een kleine stad in Spanje komt,” zegt Pickrell. “Als ze een groep mensen uit die kleine stad hebben, kunnen ze je heel effectief aan hen koppelen.” Maar als ze geen mensen uit dat specifieke stadje hebben, stellen ze misschien gewoon vast dat je in grote lijnen Spaans bent, of Europees.

Stap 3: een computerprogramma doet een beste gok naar je voorouderlijke samenstelling

Er rest nog één stap: Deze bedrijven vergelijken u niet alleen met voorouders; ze kennen u ook zeer specifieke percentages toe. Zo kan een DNA-test uitwijzen dat u 23 procent Europeaan bent, 24 procent Chinees, enzovoort.

Dit is waar computerprogramma’s om de hoek komen kijken. “Het algoritme zegt: ‘Laten we proberen voorouders in verschillende combinaties bij elkaar te zetten, om een vergelijkbare variatie te krijgen als jij hebt’, zegt Erlich.

Het zoekt naar de beste match, niet naar een perfecte match.

En het is onvolmaakt, vooral in het onderscheiden van voorouders die genetisch erg op elkaar lijken.

“Er is heel weinig variatie in Europa,” zegt Erlich, bij wijze van voorbeeld. Mensen uit Engeland, bijvoorbeeld, zien er genetisch niet veel anders uit dan mensen uit Ierland, zegt hij. De computer zal dus eerder de fout maken dat iemands voorouders Engels waren (en niet Iers), dan dat hij de fout maakt dat iemand Engels is (en niet Taiwanees).

Daar komt nog bij dat de programma’s moeten gokken hoe ver je voorouders in een bepaalde plaats terug in de tijd leefden. Ook dit is onvolmaakt, met een foutenmarge.

De computerprogramma’s zijn ook gevoelig voor de kleine fouten die in het genotyperingsproces zijn ingebouwd. En, nogmaals, de output van het programma is afhankelijk van het referentie-DNA dat het bedrijf in zijn database heeft.

Opgelet: DNA-voorouders zijn niet hetzelfde als erfgoed

Hier is nog iets dat belangrijk is om te onthouden: Ancestry DNA-tests vertellen u niet waar elk lid van uw stamboom woonde. In plaats daarvan vertellen ze u hoeveel van hun DNA u hebt geërfd.

Daarom kunnen broers en zussen verschillende rapporten krijgen van DNA-anamnese-diensten (ook al hebben ze exact dezelfde familieleden). “Het is mogelijk dat je broer een stukje DNA van een van je voorouders heeft geërfd dat jij niet hebt geërfd,” zegt Pickrell.

Bedenk dat je de helft van je DNA van je moeder erft en de helft van je DNA van je vader. Maar het kan zijn dat je vader niet alle genen van bijvoorbeeld de Sardijnse kant van zijn familie aan jou doorgeeft.

Als je steeds verder teruggaat in de tijd op je stamboom, “is er een kans dat je geen DNA van een van je voorouders hebt geërfd,” zegt Pickrell. Betekent dat dat je geen familie bent van die persoon? Nee. Betekent dat dat je geen pierogis meer mag maken volgens hun eeuwenoude recept? Natuurlijk niet. Ze maken nog steeds deel uit van je stamboom, en van je erfenis.

DNA is niet hetzelfde als erfenis. DNA-voorouderschapstests sorteren uw DNA op de geografische regio’s waar u het waarschijnlijk hebt geërfd. Maar niet alles in onze familiegeschiedenis is geografisch.

Deze tests vertellen ons niet welke talen onze voorouders spraken, welk voedsel ze aten, of ze gevierd of vervolgd werden. Ze zeggen ook niet veel over hoe onze voorouders leefden of reisden. Bijvoorbeeld “Ashkenazi Joodse bevolkingsgroepen, die erg migreerden, hadden de neiging om binnen de groep te trouwen,” zegt Pickrell. 23andMe zou je kunnen matchen met een Ashkenazi-erfenis, maar misschien niet met een specifieke geografische locatie.

De menselijke geschiedenis is een rommelige, migrerende aangelegenheid, veel te ingewikkeld om alleen met ons DNA te achterhalen. En de exacte percentages van waar ons DNA vandaan komt, doen er misschien ook niet toe. Als je broer of zus iets meer Scandinavisch DNA erft dan jij, maakt dat hem of haar dan Scandinavischer?

Om deze redenen voelen velen zich ongemakkelijk bij het idee van erfgoed als iets dat met DNA-bewijs moet worden gestaafd – of dat mensen tot een bepaalde etnische groep behoren op basis van een onbeduidende hoeveelheid voorouders. DNA-voorouders openen een kleine deur naar ons verleden. We kunnen dingen te weten komen, zoals het feit dat mensen en Neanderthalers vele tienduizenden jaren geleden met elkaar paarden, hoewel we alleen maar kunnen speculeren (en op fascinerende manieren) over het waarom.

Maar het is maar een klein deurtje, een onvolmaakte gids.

“Het is waardevolle informatie, maar het zal nooit, op zichzelf, definitief zijn,” zegt Pickrell.

Verder lezen: wat de nieuwe wetenschap van de genetica echt over ons zegt

• Hartziekterisico zit verborgen in je genen. Wetenschappers kunnen het steeds beter vinden.
• Hoe wetenschappers leren je toekomst te voorspellen met je genen
• Genetica heeft veel geleerd – vooral over blanke mensen. Dat is een probleem.
• Hoe de DNA-test van je achterneef je privacy in gevaar kan brengen.