De combinatietherapie naltrexone/bupropion, die onderwerp van onderzoek is, verandert de hypothalamische hersengebieden die de eetlust en de energie-uitgaven reguleren, evenals het beloningssysteem dat het eetgedrag reguleert. Bovendien suggereren klinische studies dat dit combinatiemiddel significant gewichtsverlies induceert in vergelijking met placebo, volgens een literatuuroverzicht door Billes et al.
De meeste patiënten met obesitas zijn niet in staat om gewichtsverlies te behouden met veranderingen in levensstijl alleen, merken de auteurs op. Daarom zijn afslankmedicijnen nodig om gewichtsverlies op de lange termijn te vergemakkelijken en te handhaven. De auteurs schrijven het beperkte succes van de huidige beschikbare obesitasmedicijnen toe aan de complexiteit van de hersenpaden die verband houden met honger, hunkeren naar voedsel en eetgedrag.
Naltrexon
Naltrexon is een opioïde antagonist die een hoge affiniteit heeft voor de μ-opioïde receptor, die betrokken is bij eetgedrag. Dierstudies suggereren dat naltrexon de toename van dopamine in de nucleus accumbens blokkeert die optreedt tijdens het eten en ook de voedselinname, het zoeken naar voedsel en eetbuien vermindert. In klinische studies heeft monotherapie met dit middel niet geleid tot consistente bevindingen van verminderde voedselinname bij mensen. Dit middel is momenteel in de Verenigde Staten goedgekeurd voor de behandeling van alcoholisme en opioïdenverslaving.
Bupropion
Bupropion is een atypisch antidepressivum dat is goedgekeurd voor de behandeling van depressie, seizoensgebonden affectieve stoornis, en als hulpmiddel bij het stoppen met roken. Dit middel blokkeert de heropname van dopamine en noradrenaline, en is een zwakke nicotine-acetylcholinereceptorantagonist. In klinische studies is gewichtsverlies een veel voorkomende bijwerking van bupropiongebruik.
Preklinische studies
In dierstudies resulteert injectie van naltrexon en bupropion in synergetische verlagingen van de voedselinname, wat suggereert dat de middelen onafhankelijke en complementaire effecten hebben op het beloningssysteem, aldus de auteurs. In het melanocortinesysteem stimuleert bupropion de activiteit van pro-opiomelanocortinecellen (POMC) in de hypothalamus en naltrexon versterkt dit effect door de endogene opioïd-gemedieerde auto-inhibitie van POMC-cellen te blokkeren. POMC-cellen produceren α-melanocyte stimulerend hormoon (α-MSH)-een agonist van melanocortin-4-receptoren die de eetlust verminderen en de energie-uitgaven verhogen wanneer ze worden gestimuleerd in dierlijke en menselijke studies.
Naltrexone/bupropion lijkt vergelijkbaar met lorcaserine en phentermine/ topiramaat in werkzaamheid als een eetlustremmer.
Clinische onderzoeksbevindingen
In 2 klinische studies-CONTRAVE Obesity Research (COR-I) en COR-II- was het gewichtsverlies met naltrexone/bupropion vergelijkbaar met dat van de goedgekeurde afslankmedicijnen lorcaserine, orlistat, en phentermine/topiramaat. In deze studies werden patiënten met overgewicht en obesitas gedurende 56 weken gerandomiseerd naar naltrexon/bupropion of placebo, naast een dieet met verminderde calorieën, gedragsadvies en meer lichamelijke activiteit. Hoewel COR-I en COR-II ook een lage- en een hoge-dosis naltrexon/bupropion arm bevatten, werd de meerderheid van de patiënten behandeld met de aanbevolen dosering van 32 mg/dag naltrexon met verlengde afgifte (SR) plus 360 mg/dag bupropion SR.
Patiënten die de aanbevolen dosering naltrexon/bupropion kregen, verloren een significant groter percentage lichaamsgewicht (-8,1% en -8,2%, in de respectievelijke trials) vergeleken met de placebogroepen (-1,8% en -1,4%; P<0,01 voor beide vergelijkingen). Het aandeel patiënten met een gewichtsverlies van ≥5% was 63% en 65% in de respectievelijke behandelarmen versus 23% en 22% in de placebo-armen (P<0,01).
In de COR-BMOD (BMOD, gedragsmodificatie) studie vertoonden patiënten die werden behandeld met naltrexon/ bupropion naast een intensief gedragsmodificatieprogramma gericht op gewichtsverlies een significant groter percentage gewichtsverlies (-11,5% vs -7,3%; P<0,01 voor beide vergelijkingen).5% vs -7,3%; P<0,01) en een significant groter percentage patiënten met gewichtsverlies ≥5% (80% vs 60%; P<0,01) vergeleken met patiënten die alleen werden behandeld met het intensieve gedragsaanpassingsprogramma.
Ten slotte vertoonden in de COR-Diabetes studie patiënten met overgewicht en obesitas met type 2 diabetes die werden gerandomiseerd naar naltrexon/bupropion een significant groter percentage gewichtsverlies (-5.9% vs -2,2%; P<0,01) en een significant groter percentage patiënten met gewichtsverlies ≥5% (53% vs 24%; P<0.01) vergeleken met patiënten die placebo kregen, ongeacht of patiënten gelijktijdig diabetesmedicijnen gebruikten.
Veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen van naltrexon/bupropion-behandeling zijn misselijkheid, constipatie, hoofdpijn, en braken. Deze bijwerkingen zijn over het algemeen mild tot matig van ernst en treden vroeg in de behandelingskuur op tijdens dosisescalatie. Kleine verhogingen van de gemiddelde bloeddruk en de polsslag zijn gemeld in klinische onderzoeken. De combinatiebehandeling werd niet in verband gebracht met een verhoogd risico op depressieve/angstsymptomen of ernstige psychiatrische voorvallen in vergelijking met placebo in klinische studies.
De auteurs merkten op dat in 2011 slechts 2,7 miljoen mensen in de Verenigde Staten obesitasmedicijnen gebruikten, wat duidt op een laag gebruik van deze middelen. Dit lage gebruik betekent dat de langetermijneffecten van deze medicijnen grotendeels onbekend blijven.
Bronnen
Billes SK, Sinnayah P, Cowley MA. Naltrexone/bupropion voor obesitas: een onderzoekende combinatie farmacotherapie voor gewichtsverlies. Pharmacol Res. 2014;84:1-11.
Commentaar van J. Michael Gonzalez-Campoy MD, PhD, FACE
Contrave® (een combinatie van bupropion en naltrexon) werd in 2014 goedgekeurd voor het op de markt brengen in de Verenigde Staten. In essentie neemt deze combinatie van medicijnen, door het gecombineerde werkingsmechanisme, het dwangmatige eetgedrag en het plezier van het eten weg, wat leidt tot gewichtsverlies.
De CONTRAVE Obesity Research (COR) registratiestudies omvatten COR-I, COR-II (hier besproken), COR-BMOD (BMOD, gedragsmodificatie) en COR-Diabetes. Alle COR-onderzoeken waren multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, en omvatten een dosisescalatieperiode van 3 weken (van één tablet elke ochtend, tot twee tabletten tweemaal per dag). COR-I en COR-II vergeleken Contrave met dieet, lichaamsbeweging en gedragsinstructie bij patiënten bij wie de diagnose diabetes niet was gesteld. COR-Diabetes had dezelfde onderzoeksopzet maar was gericht op patiënten met diabetes. COR-BMOD vergeleek intensieve gedragsmodificatie met Contrave.
Over de hele linie was het gewichtsverlies significant beter met Contrave dan in de vergelijkingsgroep. De registratiegegevens documenteerden betere reducties in hemoglobine A1c bij mensen met type 2-diabetes met Contrave dan met placebo. Bovendien leidde Contrave in een subset van 124 patiënten in COR-I tot meer verlies van vetmassa dan placebo; beoordeeld met DXA-lichaamscompositieanalyse.
De belangrijkste bijwerking van Contrave was misselijkheid, die 32,5% van de 2.545 patiënten trof die met de combinatiemedicatie werden behandeld, vergeleken met 6,7% van de 1.515 patiënten die met placebo werden behandeld. De misselijkheid is te wijten aan de naltrexone-component. Dit is de reden waarom de medicatie elke week met één pil per dag moet worden opgevoerd. Bovendien is dit de reden waarom het doseren van de componenten afzonderlijk niet praktisch is. Vergeleken met de 8 mg naltrexon in elke Contrave-tablet, beginnen naltrexontabletten bij 50 mg.