Op 20 februari 1914 werden de statuten van de nieuw opgerichte Peoples Hospital Company ingediend. Op 1 maart 1915 opende het nieuwe ziekenhuis aan West Cedar Street met 125 bedden en kreeg het de naam Peoples Hospital. Later, in 1926, werd het Peoples Hospital een non-profit organisatie om de minderbedeelden in Akron beter van dienst te kunnen zijn.
In 1971 werd de naam van het ziekenhuis gewijzigd van Peoples Hospital in Akron General Medical Center.
Van 1971 tot 1975 vonden er renovaties plaats in het Akron General Hospital waarbij kantoren voor artsen, een coronaire zorgafdeling, nieuwe patiëntenkamers, een hemodialyse-afdeling, nieuwe administratiekantoren, een uitgebreide bestralingstherapie-afdeling, nieuwe coronaire stress-laboratoria en een parkeerdek met 476 plaatsen werden toegevoegd.
In 2008 opende Akron General in samenwerking met het Akron Children’s Hospital een nieuwe afdeling voor spoedeisende hulp voor kinderen en volwassenen op de satellietcampus in Bath, Ohio. De nieuwe spoedafdeling is 17.000 vierkante meter groot en beschikt over 18 bedden. De zorg voor volwassenen wordt verleend door artsen van Akron General, terwijl pediatrische gevallen worden behandeld door Akron Children’s Hospital.
In 2013 werd aangekondigd dat ze een niet-bindende intentieverklaring hadden getekend om te worden gekocht door een joint venture van het for-profit Nashville gebaseerde, Community Health Systems en Cleveland Clinic. De aankoop zou Akron General hebben veranderd in een ziekenhuis met winstoogmerk. In 2014 kondigde het ziekenhuisbestuur aan dat ze niet langer in gesprek waren met Community Health Systems of Cleveland Clinic vanwege fundamentele meningsverschillen.
In 2014 investeerde het nationaal gerangschikte gezondheidssysteem, Cleveland Clinic, 100 miljoen dollar in Akron General Medical Center en werd het een minderheidseigenaar van het ziekenhuis. Bovendien stond de deal de Cleveland Clinic toe om het ziekenhuis na een jaar over te nemen, en Cleveland Clinic mocht drie bestuursleden kiezen in het bestuur van Akron Gen.
In 2015 besloot Cleveland Clinic het ziekenhuis over te nemen en werd Akron General officieel een onderdeel van Cleveland Clinic nadat de Ohio Attorney General en de Federal Trade Commission beide de fusie hadden goedgekeurd. Cleveland Clinic zou zich bezighouden met de schuld van Akron General van $ 150 miljoen en zou $ 30 miljoen aan verbeteringen aan het ziekenhuis aanbrengen, waaronder een nieuwe spoedeisende hulpafdeling en een moderner systeem voor elektronische medische dossiers. De fusie was in totaal een van de grootste gezondheidsgerelateerde fusies in Ohio in de recente geschiedenis. Bovendien werd later bekendgemaakt dat de fusie voorkwam dat Akron General failliet ging.
In 2018 opende het ziekenhuis een nieuw gebouw met daarin een spoedeisende hulpafdeling, een observatie-eenheid met 19 bedden en administratieve kantoren. Het project kostte het ziekenhuis 49,3 miljoen dollar en voegde 67.000 vierkante meter aan ruimte toe, bijna een verdrievoudiging van de grootte van de vorige spoedeisende hulpafdeling. Bovenop het nieuwe gebouw bevindt zich een helikopterplatform en een brug op de tweede verdieping verbindt het gebouw met de rest van de ziekenhuiscampus.