B-Type Natriuretic Peptide Levels: Diagnostic and Prognostic in Congestive Heart Failure

Hoewel belangrijke vooruitgang in ons begrip van de pathofysiologie van congestief hartfalen (CHF) heeft geresulteerd in behandelingen die leiden tot symptomatische verbetering en een langer leven, blijft CHF nog steeds een grote klinische uitdaging, vooral op het gebied van diagnose, prognose, en risicostratificatie. Voor het eerst sinds de introductie van echocardiografie, zo’n 20 jaar geleden, lijkt een eenvoudige bloedtest op deze gebieden een belangrijke vooruitgang te bieden.

B-type natriuretisch peptide (BNP) is een neurohormoon dat voornamelijk in de hartkamers wordt uitgescheiden als reactie op volume-expansie en drukoverbelasting.1,2 De activering van BNP bij patiënten met linkerventrikel (LV) disfunctie heeft aanzienlijke belangstelling gewekt voor zowel de diagnostische als de prognostische eigenschappen. Hoewel gegevens hebben aangetoond dat BNP-niveaus correleren met de ernst en de prognose van hartfalen,3,4 kon BNP pas in de actieve klinische setting worden gebruikt na de ontwikkeling van een snelle, goedkope test. De huidige gegevens, waaronder het artikel van Berger et al.5 in dit nummer van Circulation, suggereren dat BNP eindelijk zijn rol op deze gebieden heeft versterkt.

BNP in de diagnose van dyspneu

Om diagnostische screeningstests in de acute zorg nuttig te laten zijn, moet een test op zichzelf een hoge negatieve voorspellende waarde hebben en, samen met klinische bevindingen, helpen bij de identificatie van patiënten bij wie dyspneu het gevolg is van CHF. Davis et al,6 die de natriuretische hormonen atriaal natriuretisch peptide en BNP maten bij 52 patiënten die zich met acute dyspnoe presenteerden, vonden dat de plasma BNP concentratie bij opname de uiteindelijke diagnose nauwkeuriger weergaf dan de ejectiefractie of de concentratie van plasma atriaal natriuretisch peptide. Dao et al7 gebruikten de recent beschikbare point-of-care snelle test voor BNP (Triage Assay, Biosite Inc) bij 250 patiënten die zich meldden bij het San Diego VA Healthcare Urgent Care Center. Patiënten gediagnosticeerd met CHF (n= 97) hadden een gemiddelde BNP-concentratie van 1076±138 pg/mL, terwijl de niet-CHF groep (n=139) een gemiddelde BNP-concentratie van 38±4 pg/mL had. BNP bij een afkappunt van 80 pg/mL bleek zeer sensitief en zeer specifiek te zijn voor de diagnose CHF. De negatief voorspellende waarde van BNP-waarden onder 80 pg/mL was 98% voor de diagnose CHF. Multivariate analyse toonde aan dat nadat de SEH-arts rekening had gehouden met alle bruikbare hulpmiddelen voor het stellen van de diagnose, BNP-niveaus nog steeds zinvolle diagnostische informatie gaven die niet beschikbaar was uit andere klinische variabelen.

Meer recentelijk konden Morrison et al8 aantonen dat snelle BNP-testen konden helpen bij het differentiëren tussen pulmonale en cardiale oorzaken van dyspneu. Bij sommige vormen van longziekten, zoals cor pulmonale, longkanker en longembolie, waren de BNP-spiegels verhoogd, maar deze waren meestal niet in dezelfde mate verhoogd als bij patiënten met acute LV-dysfunctie.

De bovenstaande studies vormden de aanzet tot de onlangs afgeronde multinationale Breathing Not Properly (BNP)-studie.9 In deze unieke grootschalige studie werden 1586 patiënten met acute kortademigheid onderzocht. Niet alleen was BNP in staat om CHF te onderscheiden van nietCHF oorzaken van dyspneu (area under receiver operating characteristic curve=0,91) met een goede specificiteit en hoge negatief voorspellende waarden, maar een enkele BNP-spiegel was ook nauwkeuriger dan zowel de National Health and Nutrition Examination Score als Framingham, aantoonbaar de twee meest gebruikte criteria om CHF te diagnosticeren (figuur 1).

BNP als prognostische marker bij CHF

Er zijn verschillende algoritmen ontwikkeld waarin verschillende hemodynamische variabelen of symptomatische indexen zijn opgenomen in een poging de prognose van een individuele hartfalenpatiënt te beoordelen.10,11 De meeste monovariabele markers worden echter gekenmerkt door een onbevredigend onderscheid tussen patiënten met en zonder een verhoogd sterfterisico door hartfalen.10

BNP is een krachtige marker gebleken voor prognose en risicostratificatie in de setting van hartfalen. In een recente studie van 78 patiënten die naar een hartfalenpolikliniek werden verwezen, vertoonde BNP een significante correlatie met de overlevingsscore voor hartfalen.12 Bovendien waren veranderingen in plasma BNP-niveaus significant gerelateerd aan veranderingen in beperkingen van lichamelijke activiteiten en waren ze een krachtige voorspeller van de verslechtering van de functionele status. Harrison et al13 volgden 325 patiënten gedurende 6 maanden na een indexbezoek aan de afdeling spoedeisende hulp voor dyspneu. Hogere BNP-niveaus werden geassocieerd met een progressief slechtere prognose (figuur 2). Het relatieve risico van 6-maanden CHF-sterfte bij patiënten met BNP-spiegels >230 pg/mL was 24.

Risicostratificatie van hartinsufficiëntie wordt bemoeilijkt door het feit dat hartinsufficiëntie een multisysteemziekte is waarbij sprake is van een veranderde regulatie van neurohormonale systemen en een veranderde functie van andere systemen, zoals de nier- en skeletspier.14 Toch blijkt uit onderzoek naar hartinsufficiëntie dat tot 50% van de sterfgevallen te wijten kan zijn aan een aritmie in plaats van aan een verslechtering van de pompfunctie. Hoewel andere markers van de hemodynamische status zouden kunnen helpen om de ernst van de ziekte te beoordelen, zou BNP de eerste marker kunnen zijn die ook de fysiologische poging weerspiegelt om de pathofysiologische veranderingen te compenseren en de circulatoire homeostase te herstellen.15 Vandaar dat verwacht kan worden dat BNP zowel mechanische disfunctie als aritmische instabiliteit beïnvloedt als de mechanismen die het meest betrokken zijn bij de mortaliteit door hartfalen. Berger en zijn collega’s hebben prijzenswaardig werk verricht door de rol van BNP als prognostische marker voor plotseling, vermoedelijk aritmisch overlijden bij hartinsufficiëntie te bevestigen. Zij volgden 452 patiënten met ejectiefracties <35% gedurende maximaal 3 jaar en ontdekten dat het BNP-niveau de enige onafhankelijke voorspeller was van plotseling overlijden. Hun afkapwaarde van 130 pg/mL is vergelijkbaar met de 80 pg/mL die door Dao7 werd gebruikt en de 100 pg/mL afkapwaarde van de snelle test.

Het belang van de bevindingen van Berger et al5 wordt onderstreept door de hernieuwde belangstelling voor het voorkomen van plotselinge hartdood door het gebruik van implanteerbare cardiale defibrillatoren (ICD’s).16 Om het maximale voordeel van deze kostbare apparaten te bereiken, moet men in staat zijn te prognosticeren welke patiënten het beter zullen doen met een ICD. Hun artikel onderstreept dat met BNP een patiëntengroep met een veel hoger risico op plotseling overlijden kon worden gespecificeerd, wat suggereert dat het een aanvullende eenvoudige methode is om patiënten te helpen identificeren die baat zouden kunnen hebben bij ICD-implantatie.

Toekomstig gebruik van BNP-niveaus: A Marker for Therapy of Heart Failure

Inpatient Modulation of Treatment

Readmission after hospitalization for heart failure is surprisingly common, estimated at 44% at 6 months within the Medicare population.17 Aangezien ziekenhuisopname de belangrijkste kostenpost voor patiëntenzorg is (70% tot 75% van de totale directe kosten),18 is een vermindering van het aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen een gepast doel, ongeacht welke behandelingsmodaliteiten worden toegepast.

Omdat BNP een volumegevoelig hormoon is met een korte halfwaardetijd (18 tot 22 minuten), kunnen BNP-niveaus een toekomst hebben bij het sturen van een diureticum- en vasodilatatortherapie bij presentatie met gedecompenseerde CHF. Cheng et al19 vonden dat patiënten die in de 30 dagen na ontslag niet opnieuw werden opgenomen, gekenmerkt konden worden door dalende BNP-spiegels tijdens de ziekenhuisopname. Aan de andere kant hadden patiënten die werden heropgenomen of overleden in de 30 dagen na ontslag geen dergelijke daling in BNP-spiegels tijdens hun indexopname in het ziekenhuis, ondanks hun algemene “klinische” verbetering. In een studie van Kazenegra et al,20 hadden patiënten die hemodynamische monitoring ondergingen veranderingen in wigdrukken die sterk correleerden met dalende BNP-niveaus en klinische verbetering. In de toekomst zou het dus mogelijk kunnen zijn dat titratie van vasodilatoren niet langer Swan-Ganz katheterisatie vereist, maar eerder het gebruik van een BNP-niveau als surrogaat voor wigdruk en misschien niet-invasieve cardiale output metingen (Bio-Z, Cardiodynamics) als een maat voor cardiale output. Interessant is dat patiënten die het geneesmiddel Natrecor (exogeen BNP; Scios Inc) krijgen, 6 uur na het staken van Natrecor lagere endogene BNP-niveaus hebben dan op het moment van opname (ongepubliceerde gegevens van de auteur zelf).

Outpatiëntbehandeling

De correlatie tussen de daling van het BNP-niveau en de verbetering van de symptomen (en het daaropvolgende resultaat) van de patiënt tijdens de ziekenhuisopname suggereert dat een BNP-gestuurde behandeling een “therapie op maat” effectiever zou kunnen maken in een poliklinische setting, zoals een eerstelijnszorg- of cardiologiekliniek. De Australië-Nieuw-Zeelandse Hartfalengroep analyseerde plasma-neurohormonen voor voorspelling van ongunstige uitkomsten en respons op behandeling bij 415 patiënten met linkerventrikeldisfunctie die willekeurig werden toegewezen aan carvedilol of een placebo.21 Zij vonden dat BNP de beste prognostische voorspeller was van het succes of falen van carvedilol. Onlangs hebben Troughton et al22 69 patiënten gerandomiseerd naar N-terminaal BNP (N-BNP)-geleide behandeling versus symptoom-geleide therapie. Patiënten die een N-BNP-gestuurde therapie kregen, hadden lagere N-BNP-spiegels en een lagere incidentie van cardiovasculair overlijden, heropname en nieuwe episoden van gedecompenseerde CHF.

Hoewel BNP-spiegels behulpzaam kunnen zijn bij het sturen van therapie in de ambulante setting, moet de grootte van de schommelingen van BNP-spiegels bij een individuele patiënt in de tijd worden vastgesteld voordat BNP-spiegels kunnen worden gebruikt om medicamenteuze therapie te titreren.

Misschien moeten patiënten met hoge BNP-niveaus die niet op behandeling reageren, worden overwogen voor andere soorten therapieën, zoals harttransplantatie of ventriculaire hulpapparaten. In een recent onderzoek met patiënten die ventriculaire hulpmiddelen kregen voor eindstadium hartfalen, bleken de BNP-niveaus te dalen naarmate remodellering van het hart optrad, en een vroege daling van de BNP-plasmaconcentratie was indicatief voor herstel van de hartfunctie tijdens mechanische ondersteuning van de bloedsomloop.23

Conclusie: A Cautionary Note

Net als bij andere tests van deze generatie, waarbij de aanvankelijke opwinding werd gevolgd door enige teleurstelling toen de realiteit zich aandiende, moet er nog veel werk worden verricht met betrekking tot BNP-niveaus. Hoewel BNP de diagnostische accuratesse van patiënten met dyspneu duidelijk verbetert, is het geen op zichzelf staande test. De arts moet over de juiste anamnese en lichamelijke onderzoeksvaardigheden beschikken en in staat zijn om andere laboratoriumonderzoeken, zoals röntgenfoto’s van de borstkas, te interpreteren. In onze eigen instelling hebben we vastgesteld dat de negatief voorspellende waarde van BNP-niveaus onder 100 pg/mL de sterkste eigenschap van deze peptide is. Hoewel de positief voorspellende waarde bij een bepaalde patiënt bij een cutoff van 100 pg/mL 80% is, zullen de meeste patiënten met aanzienlijke CHF als oorzaak van hun dyspneu niveaus van >400 pg/mL hebben. Bij patiënten die zich presenteren met waarden tussen 100 en 400 pg/mL moet dus een basis-LV-dysfunctie zonder exacerbatie, longembolie en cor pulmonale worden uitgesloten.

De toekomst voor BNP-tests ziet er veelbelovend uit. We moeten het blijven helpen zijn identiteit te vinden voor patiënten met hartfalen.

Footnotes