CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Dutasteride remt de omzetting van testosteron in DHT. DHT is het androgeen dat primair verantwoordelijk is voor de initiële ontwikkeling en daaropvolgende vergroting van de prostaatklier. Testosteron wordt omgezet in DHT door het enzym 5-alfa-reductase, dat bestaat in 2 isovormen, type 1 en type 2. Het isoenzym van type 2 is voornamelijk actief in de voortplantingsweefsels, terwijl het isoenzym van type 1 ook verantwoordelijk is voor de omzetting van testosteron in de huid en de lever.
Dutasteride is een competitieve en specifieke remmer van zowel type 1 als type 2 5 alfa-reductase isoenzymen, waarmee het een stabiel enzymcomplex vormt. De dissociatie uit dit complex is geëvalueerd onder in vitro en in vivo omstandigheden en verloopt uiterst traag. Dutasteride bindt niet aan de humane androgeenreceptor.
Pharmacodynamiek
Effect op 5-alfa-dihydrotestosteron en testosteron
Het maximale effect van dagelijkse doses dutasteride op de verlaging van DHT is dosisafhankelijk en wordt waargenomen binnen 1 tot 2 weken. Na 1 en 2 weken dagelijkse dosering met dutasteride 0,5 mg waren de mediane serum DHT concentraties verlaagd met respectievelijk 85% en 90%. Bij patiënten met BPH die gedurende 4 jaar werden behandeld met dutasteride 0,5 mg/dag, was de mediane afname van serum DHT 94% na 1 jaar, 93% na 2 jaar, en 95% na zowel 3 als 4 jaar. De mediane stijging van serumtestosteron was 19% op zowel 1 als 2 jaar, 26% op 3 jaar, en 22% op 4 jaar, maar de gemiddelde en mediane niveaus bleven binnen de fysiologische range.
In patiënten met BPH behandeld met 5 mg/dag dutasteride of placebo gedurende maximaal 12 weken voorafgaand aan transurethrale resectie van de prostaat, waren de gemiddelde DHT-concentraties in prostaatweefsel significant lager in de dutasteride groep vergeleken met placebo (784 en 5.793 pg/g, respectievelijk, P <0,001). De gemiddelde prostaatweefselconcentraties van testosteron waren significant hoger in de dutasteride groep vergeleken met placebo (2.073 en 93 pg/g, respectievelijk, P <0,001).
Volwassen mannen met genetisch overgeërfde type 2 5 alfa-reductase-deficiëntie hebben ook verlaagde DHT-spiegels. Deze mannen met 5 alfa-reductase-deficiëntie hebben hun hele leven een kleine prostaatklier en ontwikkelen geen BPH. Behalve de geassocieerde urogenitale afwijkingen die bij de geboorte aanwezig zijn, zijn bij deze personen geen andere klinische afwijkingen waargenomen die verband houden met 5-alfa-reductase-deficiëntie.
Effecten op andere hormonen
Bij gezonde vrijwilligers werd 52 weken behandeling met dutasteride 0.5 mg/dag (n = 26) in vergelijking met placebo (n = 23) geen klinisch significante verandering in geslachtshormoonbindend globuline, oestradiol, luteïniserend hormoon, follikelstimulerend hormoon, thyroxine (vrij T4), en dehydroepiandrosteron. Statistisch significante, voor de uitgangswaarde gecorrigeerde gemiddelde stijgingen in vergelijking met placebo werden waargenomen voor totaal testosteron na 8 weken (97,1 ng/dL, P <0,003) en schildklier-stimulerend hormoon na 52 weken (0,4 mcIU/mL, P <0,05). De mediane procentuele veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de dutasteridegroep waren 17,9% voor testosteron na 8 weken en 12,4% voor schildklierstimulerend hormoon na 52 weken. Na het stoppen van dutasteride gedurende 24 weken waren de gemiddelde niveaus van testosteron en schildklier-stimulerend hormoon teruggekeerd naar de uitgangswaarde in de groep van proefpersonen met beschikbare gegevens bij het bezoek. Bij personen met BPH die werden behandeld met dutasteride in een grote gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, was er een mediane procentuele toename in luteïniserend hormoon van 12% na 6 maanden en 19% na zowel 12 als 24 maanden.
Andere effecten
Plasmalipidenpanel en botmineraaldichtheid werden beoordeeld na 52 weken dutasteride 0,5 mg eenmaal daags bij gezonde vrijwilligers. Er was geen verandering in de botmineraaldichtheid zoals gemeten door middel van röntgenabsorptiometrie met dubbele energie vergeleken met placebo of de uitgangswaarde. Bovendien werd het plasmalipidenprofiel (d.w.z. totaal cholesterol, lipoproteïnen met lage dichtheid, lipoproteïnen met hoge dichtheid, triglyceriden) niet beïnvloed door dutasteride. Er werden geen klinisch significante veranderingen in bijnierhormoonresponsen op adrenocorticotroop hormoon (ACTH) stimulatie waargenomen in een subsetpopulatie (n = 13) van de 1-jaar durende proef met gezonde vrijwilligers.
Farmacokinetiek
Absorptie
Na toediening van een enkele dosis van 0,5 mg van een zachte gelatinecapsule, treedt de tijd tot de piekserumconcentratie (Tmax) van dutasteride op binnen 2 tot 3 uur. De absolute biologische beschikbaarheid bij 5 gezonde proefpersonen is ongeveer 60% (bereik: 40% tot 94%). Wanneer het geneesmiddel met voedsel wordt toegediend, werden de maximale serumconcentraties met 10% tot 15% verlaagd. Deze verlaging is niet van klinisch belang.
Distributie
Pharmacokinetische gegevens na eenmalige en herhaalde orale doses tonen aan dat dutasteride een groot verdelingsvolume heeft (300 tot 500 L). Dutasteride is in hoge mate gebonden aan plasma-albumine (99,0%) en alfa-1-zuur-glycoproteïne (96,6%).
In een onderzoek met gezonde proefpersonen (n = 26) die dutasteride 0,5 mg/dag kregen gedurende 12 maanden, bedroegen de dutasteride-concentraties in sperma gemiddeld 3,4 ng/mL (spreiding: 0,4 tot 14 ng/mL) na 12 maanden en bereikten, vergelijkbaar met serum, steady-state concentraties na 6 maanden. Gemiddeld werd na 12 maanden 11,5% van de serum dutasteride-concentraties verdeeld in sperma.
Metabolisme en eliminatie
Dutasteride wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd. In vitro studies toonden aan dat dutasteride wordt gemetaboliseerd door de CYP3A4 en CYP3A5 isoenzymen. Deze beide iso-enzymen produceerden de metabolieten 4′-hydroxydutasteride, 6-hydroxydutasteride en 6,4′-dihydroxydutasteride. Bovendien werd de metaboliet 15-hydroxydutasteride gevormd door CYP3A4. Dutasteride wordt in vitro niet gemetaboliseerd door de menselijke cytochroom P450-isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, en CYP2E1. In menselijk serum zijn na dosering tot steady state onveranderd dutasteride, 3 belangrijke metabolieten (4′-hydroxydutasteride, 1,2-dihydrodutasteride en 6-hydroxydutasteride), en 2 minder belangrijke metabolieten (6,4′-dihydroxydutasteride en 15-hydroxydutasteride), zoals beoordeeld door massaspectrometrische respons, gedetecteerd. De absolute stereochemie van de hydroxyladdities op de 6- en 15-positie is niet bekend. In vitro zijn de 4′-hydroxydutasteride- en 1,2-dihydrodutasteridemetabolieten veel minder potent dan dutasteride tegen beide isovormen van humaan 5-alfa-reductase. De activiteit van 6β-hydroxydutasteride is vergelijkbaar met die van dutasteride.
Dutasteride en de metabolieten werden voornamelijk in de feces uitgescheiden. Als percentage van de dosis was er ongeveer 5% onveranderd dutasteride (~1% tot ~15%) en 40% als dutasteride-gerelateerde metabolieten (~2% tot ~90%). Slechts sporen van onveranderd dutasteride werden in de urine aangetroffen (<1%). Gemiddeld bedroeg de ongeregistreerde dosis dus 55% (bereik: 5% tot 97%).
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van dutasteride is ongeveer 5 weken bij steady-state. De gemiddelde steady-state serum dutasteride concentratie was 40 ng/mL na 0,5 mg/dag gedurende 1 jaar. Na dagelijkse toediening bereikt de dutasteride-serumconcentratie 65% van de steady-state concentratie na 1 maand en ongeveer 90% na 3 maanden. Door de lange halfwaardetijd van dutasteride blijven de serumconcentraties detecteerbaar (groter dan 0,1 ng/mL) tot 4 tot 6 maanden na het staken van de behandeling.
Specifieke Populaties
Pediatrische Patiënten
De farmacokinetiek van dutasteride is niet onderzocht bij personen jonger dan 18 jaar.
Geriatrische Patiënten
Bij ouderen is geen dosisaanpassing noodzakelijk. De farmacokinetiek en farmacodynamiek van dutasteride werden beoordeeld bij 36 gezonde mannelijke proefpersonen tussen 24 en 87 jaar na toediening van een enkele dosis van 5 mg dutasteride. In dit onderzoek met één dosis nam de halfwaardetijd van dutasteride toe met de leeftijd (ongeveer 170 uur bij mannen van 20 tot 49 jaar, ongeveer 260 uur bij mannen van 50 tot 69 jaar, en ongeveer 300 uur bij mannen ouder dan 70 jaar). Van de 2.167 mannen die in de 3 controletests met dutasteride werden behandeld, was 60% 65 jaar en ouder en 15% 75 jaar en ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten.
Mannelijke en vrouwelijke patiënten
AVODART is gecontra-indiceerd bij zwangerschap en is niet geïndiceerd voor gebruik bij vrouwen . De farmacokinetiek van dutasteride bij vrouwen is niet bestudeerd.
Raciale en etnische groepen
Het effect van ras op de farmacokinetiek van dutasteride is niet bestudeerd.
Patiënten met nierfunctiestoornis
Het effect van nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van dutasteride is niet bestudeerd. Echter, minder dan 0,1% van een steady-state dosis van 0,5 mg dutasteride wordt teruggevonden in de menselijke urine, zodat geen aanpassing van de dosering wordt verwacht bij patiënten met nierfunctiestoornissen.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van dutasteride is niet onderzocht. Omdat dutasteride uitgebreid gemetaboliseerd wordt, zou de blootstelling hoger kunnen zijn bij patiënten met leverfunctiestoornissen.
Gedragsinteractiestudies
Cytochroom P450-remmers
Er zijn geen klinische geneesmiddeleninteractiestudies uitgevoerd om het effect van CYP3A-enzymremmers op de farmacokinetiek van dutasteride te evalueren. Echter, op basis van in vitro gegevens, kunnen bloedconcentraties van dutasteride toenemen in aanwezigheid van remmers van CYP3A4/5 zoals ritonavir, ketoconazol, verapamil, diltiazem, cimetidine, troleandomycine en ciprofloxacine.
Dutasteride remt niet het in vitro metabolisme van modelsubstraten voor de belangrijkste menselijke cytochroom P450-isoenzymen (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) bij een concentratie van 1.000 ng/mL, 25 keer hoger dan de steady-state serumconcentraties bij de mens.
Alfa-adrenerge antagonisten
In een single-sequence, cross-over onderzoek bij gezonde vrijwilligers had de toediening van tamsulosine of terazosine in combinatie met AVODART geen effect op de steady-state farmacokinetiek van beide alfa-adrenerge antagonisten. Hoewel het effect van de toediening van tamsulosine of terazosine op de farmacokinetische parameters van dutasteride niet werd geëvalueerd, was de procentuele verandering in DHT-concentraties vergelijkbaar voor AVODART alleen vergeleken met de combinatiebehandeling.
Calciumkanaalantagonisten
In een populatiefarmacokinetische analyse werd een afname van de klaring van dutasteride vastgesteld bij gelijktijdige toediening met de CYP3A4-remmers verapamil (-37%, n = 6) en diltiazem (-44%, n = 5). Daarentegen werd geen afname van de klaring gezien wanneer amlodipine, een andere calciumkanaalantagonist die geen CYP3A4-remmer is, gelijktijdig met dutasteride werd toegediend (+7%, n = 4).
De afname van de klaring en de daaropvolgende toename van de blootstelling aan dutasteride in aanwezigheid van verapamil en diltiazem wordt niet als klinisch significant beschouwd. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
Cholestyramine
Toediening van een enkele dosis van 5 mg AVODART, 1 uur later gevolgd door 12 g cholestyramine, had geen invloed op de relatieve biologische beschikbaarheid van dutasteride bij 12 normale vrijwilligers.
Digoxine
In een onderzoek met 20 gezonde vrijwilligers veranderde AVODART de steady-state farmacokinetiek van digoxine niet wanneer het gelijktijdig werd toegediend in een dosis van 0,5 mg/dag gedurende 3 weken.
Warfarine
In een onderzoek met 23 gezonde vrijwilligers veranderde 3 weken behandeling met AVODART 0.5 mg/dag de steady-state farmacokinetiek van de S- of R-warfarine-isomeren niet veranderen, noch het effect van warfarine op de protrombinetijd bij toediening met warfarine.
Andere gelijktijdige therapie
Hoewel er geen specifieke interactietests met andere verbindingen werden uitgevoerd, gebruikte ongeveer 90% van de proefpersonen in de 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde veiligheids- en werkzaamheidsstudies die AVODART kregen, gelijktijdig andere medicatie. Er konden geen klinisch significante nadelige interacties worden toegeschreven aan de combinatie van AVODART en gelijktijdige therapie wanneer AVODART gelijktijdig werd toegediend met anti-hyperlipidemica, angiotensine-converterend-enzym (ACE)-remmers, bèta-adrenerge blokkerende middelen, calciumkanaalblokkers, corticosteroïden, diuretica, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), fosfodiësterase type V-remmers en quinolon antibiotica.
Dierlijke toxicologie en / of farmacologie
Studies naar de toxiciteit van het centrale zenuwstelsel
Bij ratten en honden leidde herhaalde orale toediening van dutasteride bij sommige dieren tot tekenen van niet-specifieke, reversibele, centraal-gemedieerde toxiciteit zonder bijbehorende histopathologische veranderingen bij blootstellingen die respectievelijk 425 en 315 maal hoger waren dan de verwachte klinische blootstelling (van het oorspronkelijke geneesmiddel).
Dermale absorptie bij konijnen
In een studie naar de farmacokinetiek bij konijnen resulteerde dermale absorptie van dutasteride in CAPMUL (glyceryloleaat) bij konijnen in serumconcentraties van 2,7 tot 40,5 mcg/h/mL voor doses van respectievelijk 1 tot 20 mg/mL, of 56% tot 100% van het toegediende dutasteride dat onder afgesloten en langdurige omstandigheden werd geabsorbeerd. AVODART zachte gelatinecapsules die oraal worden toegediend, bevatten 0,5 mg dutasteride opgelost in een mengsel van mono-di-glyceriden van capryl/caprinezuur en gebutyleerd hydroxytolueen. Dutasteride in water werd minimaal geabsorbeerd bij konijnen (2.000 mg/kg).
Klinische studies
Monotherapie
AVODART 0,5 mg/dag (n = 2.167) of placebo (n = 2.158) werd geëvalueerd bij mannelijke proefpersonen met BPH in drie 2-jarige multicenter, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken, elk met 2-jarige open-label verlengingen (n = 2.340). Meer dan 90% van de proefpersonen was blank. De proefpersonen waren ten minste 50 jaar oud met een serum PSA ≥1,5 ng/mL en <10 ng/mL en BPH gediagnosticeerd op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek, inclusief vergrote prostaat (≥30 cc) en BPH symptomen die matig tot ernstig waren volgens de American Urological Association Symptom Index (AUA-SI). De meeste van de 4.325 personen die willekeurig waren toegewezen aan dutasteride of placebo, voltooiden 2 jaar van de dubbelblinde behandeling (70% en 67%, respectievelijk). De meeste van de 2.340 proefpersonen in de proefuitbreidingen voltooiden 2 extra jaren van open-label behandeling (71%).
Effect op symptoomscores
De symptomen werden gekwantificeerd met behulp van de AUA-SI, een vragenlijst die urinesymptomen (onvolledige lediging, frequentie, intermittentie, urgentie, zwakke straal, overbelasting en nocturie) evalueert door een score te geven op een schaal van 0 tot 5 voor een mogelijke totaalscore van 35, waarbij een hogere totaalscore staat voor een grotere ernst van de symptomen. De baseline AUA-SI score over de 3 studies was ongeveer 17 eenheden in beide behandelingsgroepen.
Subjects die dutasteride kregen bereikten statistisch significante verbetering in symptomen versus placebo tegen maand 3 in 1 studie en tegen maand 12 in de andere 2 pivotal trials. Op maand 12 was de gemiddelde afname van de totale AUA-SI symptoomscores vanaf de uitgangswaarde in de 3 gepoolde onderzoeken -3,3 eenheden voor dutasteride en -2,0 eenheden voor placebo, met een gemiddeld verschil tussen de 2 behandelingsgroepen van -1,3 (bereik: -1,1 tot -1,5 eenheden in elk van de 3 onderzoeken, P <0,001) en was consistent over de 3 onderzoeken. Op maand 24 was de gemiddelde afname vanaf de uitgangswaarde -3,8 eenheden voor dutasteride en -1,7 eenheden voor placebo met een gemiddeld verschil van -2,1 (bereik: -1,9 tot -2,2 eenheden in elk van de 3 onderzoeken, P <0,001). Zie figuur 1. De verbetering in BPH symptomen gezien gedurende de eerste 2 jaar van de dubbelblinde behandeling werd gehandhaafd gedurende nog eens 2 jaar van de open-label verlengingstrials.
Deze trials waren prospectief opgezet om de effecten op symptomen te evalueren op basis van de prostaatgrootte op baseline. Bij mannen met prostaatvolumes ≥40 cc was de gemiddelde afname -3,8 eenheden voor dutasteride en -1,6 eenheden voor placebo, met een gemiddeld verschil tussen de 2 behandelingsgroepen van -2,2 op maand 24. Bij mannen met een prostaatvolume <40 cc, was de gemiddelde afname -3,7 eenheden voor dutasteride en -2,2 eenheden voor placebo, met een gemiddeld verschil tussen de 2 behandelingsgroepen van -1,5 op maand 24.
Figuur 1: AUA-SI Scorea Verandering t.o.v. uitgangswaarde (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials gepoold)
Een AUA-SI-score varieert van 0 tot 35.
Effect op acute urineretentie en de noodzaak van BPH-gerelateerde chirurgie
De werkzaamheid werd ook beoordeeld na 2 jaar behandeling aan de hand van de incidentie van AUR waarvoor katheterisatie en BPH-gerelateerde urologische chirurgische ingrepen nodig waren. Vergeleken met placebo was AVODART geassocieerd met een statistisch significant lagere incidentie van AUR (1,8% voor AVODART versus 4,2% voor placebo, P <0.001; 57% risicovermindering, ) en met een statistisch significant lagere incidentie van chirurgie (2,2% voor AVODART versus 4,1% voor placebo, P <0,001; 48% risicovermindering, ). Zie de figuren 2 en 3.
Figuur 2: Percentage proefpersonen met acute urineretentie over een periode van 24 maanden (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken gepoold)
Figuur 3: Percentage personen dat wordt geopereerd in verband met goedaardige prostaathyperplasie gedurende een periode van 24 maanden (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken gepoold)
Effect op prostaatvolume
Een prostaatvolume van ten minste 30 cc, gemeten met transrectale echografie, was vereist om aan het onderzoek te kunnen deelnemen. Het gemiddelde prostaatvolume bij aanvang van het onderzoek bedroeg ongeveer 54 cc.
Statistisch significante verschillen (AVODART versus placebo) werden vastgesteld bij de vroegste meting van het prostaatvolume na de behandeling in elke proef (maand 1, maand 3 of maand 6) en hielden aan tot en met maand 24. Op maand 12 was de gemiddelde procentuele verandering in prostaatvolume over de 3 onderzoeken samen -24,7% voor dutasteride en -3,4% voor placebo; het gemiddelde verschil (dutasteride min placebo) was -21,3% (bereik: -21,0% tot -21,6% in elk van de 3 onderzoeken, P <0,001). Op maand 24 was de gemiddelde procentuele verandering in prostaatvolume over de 3 gepoolde onderzoeken -26,7% voor dutasteride en -2,2% voor placebo met een gemiddeld verschil van -24,5% (bereik: -24,0% tot -25,1% in elk van de 3 onderzoeken, P <0,001). Zie figuur 4. De vermindering van het prostaatvolume die gedurende de eerste 2 jaar van de dubbelblinde behandeling werd waargenomen, bleef gehandhaafd gedurende nog eens 2 jaar van de open-label verlengingstests.
Figuur 4: Prostaatvolume Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken gepoold)
Effect op maximale urinestroomsnelheid
Een gemiddelde piekurinestroomsnelheid (Qmax) van ≤15 mL/sec was vereist om aan het onderzoek te kunnen deelnemen.
Verschillen tussen de 2 groepen waren statistisch significant ten opzichte van de uitgangswaarde op maand 3 in alle 3 de onderzoeken en bleven gehandhaafd tot maand 12. Op maand 12 was de gemiddelde toename in Qmax over de 3 gepoolde onderzoeken 1,6 mL/sec voor AVODART en 0,7 mL/sec voor placebo; het gemiddelde verschil (dutasteride min placebo) was 0,8 mL/sec (range: 0,7 tot 1,0 mL/sec in elk van de 3 trials, P <0,001). Op maand 24 was de gemiddelde toename in Qmax 1,8 mL/sec voor dutasteride en 0,7 mL/sec voor placebo, met een gemiddeld verschil van 1,1 mL/sec (range: 1,0 tot 1,2 mL/sec in elk van de 3 trials, P <0,001). Zie figuur 5. De toename van de maximale urinestroom die gedurende de eerste 2 jaar van de dubbelblinde behandeling werd waargenomen, bleef gehandhaafd gedurende nog eens 2 jaar van de open-label verlengingstests.
Figuur 5: Qmax verandering ten opzichte van uitgangswaarde (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken gepoold)
Samenvatting van klinische studies
Data van 3 grote, goed gecontroleerde effectiviteitsstudies tonen aan dat behandeling met AVODART (0.5 mg eenmaal daags) het risico op zowel AUR als BPH-gerelateerde chirurgische interventie vermindert ten opzichte van placebo, BPH-gerelateerde symptomen verbetert, het prostaatvolume vermindert, en de maximale urinestroom verhoogt. Deze gegevens suggereren dat AVODART het ziekteproces van BPH stopt bij mannen met een vergrote prostaat.
Combinatie met alfablokkertherapie (CombAT)
De werkzaamheid van combinatietherapie (AVODART 0.5 mg/dag plus tamsulosine 0,4 mg/dag, n = 1.610) werd vergeleken met AVODART alleen (n = 1.623) of tamsulosine alleen (n = 1.611) in een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie met een duur van 4 jaar. De toelatingscriteria waren vergelijkbaar met de dubbelblinde, placebogecontroleerde werkzaamheidsonderzoeken met monotherapie, beschreven in rubriek 14.1. Achtentachtig procent (88%) van de ingeschreven proefpersonen was blank. Ongeveer 52% van de proefpersonen was eerder blootgesteld aan een behandeling met een 5-alfa-reductase-remmer of alfa-adrenerge-antagonist. Van de 4.844 proefpersonen die willekeurig werden toegewezen voor behandeling, voltooide 69% van de proefpersonen in de combinatiegroep, 67% in de groep die AVODART kreeg, en 61% in de tamsulosinegroep 4 jaar van dubbelblinde behandeling.
Effect op Symptoom Score
Symptomen werden gekwantificeerd met behulp van de eerste 7 vragen van de International Prostate Symptom Score (IPSS) (identiek aan de AUA-SI). De uitgangsscore was ongeveer 16,4 eenheden voor elke behandelingsgroep. De combinatietherapie was statistisch superieur aan elk van de monotherapiebehandelingen wat betreft het verminderen van de symptoomscore op maand 24, het primaire tijdstip voor dit eindpunt. Op maand 24 waren de gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (±SD) in de totale IPSS-symptoomscores -6,2 (±7,14) voor de combinatie, -4,9 (±6,81) voor AVODART, en -4,3 (±7.01) voor tamsulosine, met een gemiddeld verschil tussen combinatie en AVODART van -1,3 eenheden (P <0,001; ), en tussen combinatie en tamsulosine van -1,8 eenheden (P <0,001; ). Een significant verschil werd gezien tegen maand 9 en ging door tot maand 48. In maand 48 waren de gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (±SD) in de totale IPSS-symptoomscores -6,3 (±7,40) voor de combinatie, -5,3 (±7,14) voor AVODART, en -3,8 (±7.74) voor tamsulosine, met een gemiddeld verschil tussen combinatie en AVODART van -0,96 eenheden (P <0,001; ), en tussen combinatie en tamsulosine van -2,5 eenheden (P <0,001; ). Zie figuur 6.
Figuur 6: Verandering in de internationale prostaatsymptoomscore ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende een periode van 48 maanden (gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groep)
Parallel-Group-Trial ) – Illustratie
Effect op acute urineretentie of de noodzaak van BPH-gerelateerde chirurgie
Na 4 jaar behandeling leverde combinatietherapie met AVODART en tamsulosine geen voordeel op ten opzichte van monotherapie met AVODART wat betreft het verminderen van de incidentie van AUR of BPH-gerelateerde chirurgie.
Effect op maximale urinestroom
De uitgangswaarde van de Qmax was ongeveer 10,7 mL/sec voor elke behandelingsgroep. De combinatietherapie was statistisch superieur aan elk van de monotherapiebehandelingen wat betreft het verhogen van de Qmax op maand 24, het primaire tijdstip voor dit eindpunt. Op maand 24 was de gemiddelde toename van de Qmax ten opzichte van de uitgangswaarde (±SD) 2,4 (±5,26) mL/sec voor de combinatie, 1,9 (±5,10) mL/sec voor AVODART, en 0,9 (±4.57) mL/sec voor tamsulosine, met een gemiddeld verschil tussen combinatie en AVODART van 0,5 mL/sec (P = 0,003; ), en tussen combinatie en tamsulosine van 1,5 mL/sec (P <0,001; ). Dit verschil werd gezien tegen maand 6 en duurde voort tot maand 24. Zie figuur 7.
De extra verbetering in Qmax van combinatietherapie boven monotherapie met AVODART was niet langer statistisch significant bij maand 48.
Figuur 7: Qmax-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde over een periode van 24 maanden (gerandomiseerd, dubbelblind, onderzoek met parallelle groep)
Effect op prostaatvolume
Het gemiddelde prostaatvolume bij aanvang van het onderzoek bedroeg ongeveer 55 cc. Op maand 24, het primaire tijdstip voor dit eindpunt, waren de gemiddelde procentuele veranderingen in prostaatvolume ten opzichte van de uitgangswaarde (±SD) -26,9% (±22,57) voor combinatietherapie, -28,0% (±24,88) voor AVODART, en 0% (±31,14) voor tamsulosine.14) voor tamsulosine, met een gemiddeld verschil tussen combinatie en AVODART van 1,1% (P = NS; ), en tussen combinatie en tamsulosine van -26,9% (P <0,001; ). Vergelijkbare veranderingen werden gezien bij maand 48: -27,3% (±24,91) voor combinatietherapie, -28,0% (±25,74) voor AVODART, en +4,6% (±35,45) voor tamsulosine.