Bij een kleine groep vrouwen wordt de menstruele cyclus geassocieerd met een spectrum van dermatologische aandoeningen, waaronder eczeem, erythema multiforme, stomatitis, papulopustuleuze laesies, folliculitis, angio-oedeem, urticaria, en andere (tabel 1) . Aangezien progesterongevoeligheid de meest geïdentificeerde oorzaak is, worden dermatologische aandoeningen die verband houden met de menstruele cyclus aangeduid als auto-immuun progesterondermatitis (APD) . Het eerste gedocumenteerde geval van APD was in 1921, waarbij het premenstruele serum van een patiënte acute urticariële laesies veroorzaakte. Bovendien werd aangetoond dat het premenstruele serum van de patiënte kon worden gebruikt om haar symptomen te desensibiliseren en te verbeteren . Sinds 1921 zijn er ongeveer 50 gevallen van APD in de medische literatuur gepubliceerd.
Klinische kenmerken
De klinische symptomen van APD (eczeem, urticaria, angio-oedeem, enz.) beginnen gewoonlijk 3-10 dagen voor het begin van de menstruatie, en eindigen 1-2 dagen na de menstruatie. De ernst van de symptomen kan variëren van bijna niet waarneembaar tot anafylactisch van aard, en de symptomen kunnen progressief zijn. Er zijn geen specifieke histologische kenmerken voor biopsie bij APD. De leeftijd van begin is variabel, met de vroegste leeftijd gemeld bij de menarche . Sommige studies hebben opgemerkt dat een meerderheid van de patiënten een oraal voorbehoedsmiddel (OCP) had gebruikt voordat APD begon, maar er zijn meerdere gevallen waarin vrouwen nooit zijn blootgesteld aan exogeen progesteron.
De symptomen van APD correleren met de progesteronspiegels tijdens de luteale fase van de menstruele cyclus. Het progesteron begint 14 dagen voor het begin van de menstruatie te stijgen, bereikt 7 dagen voor de menstruatie een piek, en keert 1-2 dagen na het begin van de menstruatie terug naar een laag basisniveau. In studies waarin naar een etiologisch agens werd gezocht, werd progesteron het vaakst gevonden. Echter, oestrogeen, prostacycline, en gonadotrofine niveaus zijn in sommige gevallen gecorreleerd met de symptomen
Symptomen kunnen voor het eerst optreden, verbeteren of verergeren tijdens de zwangerschap en de peripartum periode . Bovendien is APD tijdens de zwangerschap in verband gebracht met spontane abortussen. Zwangerschap wordt geassocieerd met een verhoging van het progesterongehalte van de moeder, wat het begin of de verergering van de symptomen kan verklaren. Met betrekking tot een verbetering van de symptomen tijdens de zwangerschap zijn een aantal theorieën naar voren gekomen. Verklaringen zijn onder meer een langzame stijging van het progesterongehalte tijdens de zwangerschap die als desensibilisatie werkt, een afname van de maternale immuunrespons tijdens de zwangerschap, of een verhoogde productie van ontstekingsremmende glucocorticoïden.
Pathogenese
De precieze pathogenese van APD is onbekend. Als exogene progesteronen (d.w.z. OCPs) in eerste instantie worden gebruikt, is het denkbaar dat opname door antigeen presenterende cellen en presentatie aan TH2 cellen zou kunnen leiden tot daaropvolgende IgE synthese; dit mechanisme zou echter niet de pathogenese verklaren bij patiënten zoals de onze, bij wie het begin van APD plaatsvindt voorafgaand aan exogene blootstelling aan progesteron. Sommige auteurs hebben gesuggereerd dat hydrocortison of 17-α-hydroxyprogesteron kruisgevoelig zijn met progesteron en initiële sensibilisatie kunnen veroorzaken, maar dit is niet in alle studies waargenomen
Om de pathogenese verder af te bakenen, zijn antilichamen tegen progesteron onderzocht. Met behulp van immunofluorescentietechnieken en basofiele degranulatietests hebben studies aangetoond dat dergelijke antilichamen inderdaad bestaan bij bepaalde patiënten met APD . Er zijn echter ook negatieve resultaten gemeld bij het zoeken naar antilichamen. Bovendien hebben huidtestresultaten met progesteron onmiddellijke reacties (binnen 30 minuten), vertraagde reacties (24-48 uur later), en reacties met kenmerken van zowel onmiddellijke als vertraagde kenmerken laten zien . Dit wijst vermoedelijk op overgevoeligheidsreacties van zowel type I als type IV. Van progesteron is ook gemeld dat het een direct histamine-afgevend effect heeft op mestcellen, maar er is zeer weinig onderzoek gedaan om deze hypothese te ondersteunen. Bovendien vond één studie een in vitro toename van een interferon-γ afgifte assay, wat mogelijk een rol voor TH1-type cytokines in APD impliceert.
Eosinofielen kunnen ook betrokken zijn bij de pathogenese van APD. Eosinofilie is in sommige gevallen gecorreleerd met cutane symptomen, en studies hebben een afname van het totale aantal eosinofielen na therapie gevonden. Of een toename van eosinofielen een reactie is op cytokinen van lymfocyten of een primaire mechanistische rol speelt bij APD moet nog worden vastgesteld.
Diagnose
De diagnose van APD vereist een passende klinische anamnese, vergezeld van een intradermale injectietest met progesteron. Een waterige suspensie of een waterige alcoholoplossing van progesteron verdient de voorkeur omdat progesteron in olie een irriterende reactie kan veroorzaken, hoewel veel gepubliceerde case reports progesteron in olie voor de test hebben gebruikt. Verschillende auteurs hebben gepleit voor verschillende hoeveelheden progesteron of medroxyprogesteron die voor de tests moeten worden gebruikt. Zoals in enkele eerdere studies is gedaan, werd de hier gepresenteerde patiënte getest met progesteron in waterige oplossing in een concentratie van 50 mg/mL.
Zoals hierboven vermeld, kan APD het gevolg zijn van een onmiddellijke of een vertraagde overgevoeligheidsreactie. Daarom is het mogelijk dat een intradermale test pas 24-48 uur later positief wordt. Bovendien hebben sommige auteurs pleitbezorgers van patch tests met progesteron om verder te evalueren voor een overgevoeligheidsreactie . Opgemerkt moet worden dat intradermale tests negatief waren bij sommige patiënten met typische klinische symptomen van APD en die verbeterden na behandeling met APD.
Sommige auteurs hebben verdere tests aanbevolen om het immunologische bewijs bij APD te evalueren. Deze omvatten circulerende antilichamen tegen progesteron, basofielengranulatietests, directe en indirecte immunofluorescentie tegen luteïniserende cellen van het corpus luteum, in vitro interferon-γ-afgifte, en circulerende antilichamen tegen 17-α-hydroxyprogesteron . In de meeste case reports in de medische literatuur wordt echter niet routinematig gecontroleerd op serologisch bewijs van APD, en wanneer deze markers wel gecontroleerd worden, zijn ze niet altijd betrouwbaar gebleken. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat, zoals hierboven vermeld, de pathogenese van APD onvolledig wordt begrepen.
Behandeling
Autoimmuun progesteron dermatitis is meestal resistent tegen conventionele therapie, zoals antihistaminica. Het gebruik van systemische glucocorticoïden, meestal in hoge doses, blijkt in sommige studies de cutane laesies van APD onder controle te houden, maar in andere niet. Vroege rapporten van APD beschrijven pogingen van progesteron desensibilisatie, en sommige auteurs probeerden zelfs injecties afkomstig van het corpus luteum. De resultaten waren echter meestal tijdelijk, en dergelijke behandelingsmethoden zijn nu uit de gratie geraakt.
De huidige therapeutische modaliteiten proberen vaak de secretie van endogeen progesteron te remmen door de onderdrukking van de ovulatie. In tabel 2 staan enkele van de farmacologische strategieën die bij APD worden gebruikt. Orale anticonceptiva (OCP’s) worden vaak als initiële therapie geprobeerd, maar hebben slechts beperkt succes gehad, mogelijk door het feit dat vrijwel alle OCP’s een progesteroncomponent hebben. Geconjugeerde oestrogenen zijn ook gebruikt bij de behandeling van APD. Deze vertoonden verbetering bij veel van de patiënten, maar vereisten vaak hoge doses. Vanwege het verhoogde risico op endometriumcarcinoom bij gebruik van ongevoelig gemaakte geconjugeerde oestrogenen wordt deze behandeling tegenwoordig echter niet meer algemeen toegepast.
Verschillende andere therapiemodaliteiten worden momenteel gebruikt bij APD, en er is geen duidelijke behandeling die de voorkeur geniet. GnRH-agonisten, zoals buserelin en triptorelin, zijn gebruikt om remissie van de symptomen te induceren door ovariële onderdrukking te veroorzaken. Bijwerkingen zijn echter symptomen van oestrogeentekort (opvliegers, vaginale droogheid, verminderde botmineraaldichtheid), en oestrogeensuppletie kan nodig zijn. Gealkayleerde steroïden zoals stanozol zijn gebruikt om met succes de ovulatie te onderdrukken, soms in combinatie met chronische lage doses corticosteroïden. Bijwerkingen van alkaylaatsteroïden zijn abnormale haargroei in het gezicht of het lichaam, leverstoornissen en stemmingsstoornissen, die het gebruik ervan kunnen beperken. Om het risico van bijwerkingen te verminderen, hebben sommige auteurs aanbevolen om de gealkayleerde steroïden alleen in de perimenstruale periode te gebruiken. Een andere therapeutische optie die bij APD wordt gebruikt is het antiestrogen tamoxifen, dat ook de ovulatie kan onderdrukken. Net als bij GnRH-agonisten kunnen patiënten die tamoxifen gebruiken, symptomen van oestrogeentekort ervaren. Bovendien is tamoxifen in verband gebracht met een verhoogd risico van veneuze trombose en cataractvorming. Bij sommige patiënten met aanhoudende symptomen van APD is bilaterale oopherectomie noodzakelijk gebleken. Hoewel deze definitieve behandeling succesvol is geweest bij het onder controle houden van de symptomen, wordt deze tegenwoordig zelden toegepast voordat alle medische opties zijn uitgeput.