Aminoglycosiden vertonen een concentratieafhankelijke bactericideactiviteit tegen “de meeste gramnegatieve aerobe en facultatief anaerobe bacillen”, maar niet tegen gramnegatieve anaeroben en de meeste grampositieve bacteriën. Zij vereisen slechts een korte contacttijd en zijn het meest effectief tegen vatbare bacteriepopulaties die zich snel vermenigvuldigen. Deze activiteiten worden toegeschreven aan een primair werkingsmechanisme als remmers van de eiwitsynthese, hoewel voor sommige specifieke agentia bijkomende mechanismen worden geïmpliceerd, en/of grondige mechanistische beschrijvingen nog niet beschikbaar zijn.
De remming van de eiwitsynthese wordt gemedieerd door de energie-afhankelijke, soms irreversibele binding van aminoglycosiden aan het cytosolische, membraan-geassocieerde bacteriële ribosoom (afbeelding rechts). (Aminoglycosiden kruisen eerst de bacteriële celwanden-lipopolysaccharide in Gram-negatieve bacteriën en de celmembranen, waar zij actief worden getransporteerd). Hoewel de specifieke stappen in de proteïnesynthese die beïnvloed worden, enigszins kunnen variëren tussen specifieke aminoglycoside-agentia, evenals hun affiniteit en de graad van binding, verstoort de aanwezigheid van aminoglycosiden in het cytosol over het algemeen de peptide-verlenging in de 30S ribosomale subeenheid, wat leidt tot onnauwkeurige mRNA translatie en daardoor biosynthese van eiwitten die afgekapt zijn, of op bepaalde punten een veranderde aminozuursamenstelling hebben. Met name wordt door binding de translatorische proofreading gehinderd, hetgeen leidt tot het verkeerd lezen van de RNA-boodschap, voortijdige beëindiging, of beide, en dus tot onnauwkeurigheid van het vertaalde eiwitproduct. De subset van afwijkende eiwitten die in het bacteriële celmembraan worden opgenomen, kan vervolgens leiden tot veranderingen in de permeabiliteit daarvan en vervolgens tot “verdere stimulering van het aminoglycosidetransport”. Het aminosuikergedeelte van deze klasse moleculen (b.v. het 2-deoxystreptamine in kanamycines, gentamicines, en tobramycine, zie boven) zijn betrokken bij de associatie van de kleine molecule met ribosomale structuren die leiden tot de ontrouw in de translatie (ibid.). Remming van ribosomale translocatie – d.w.z. verplaatsing van het peptidyl-tRNA van de A- naar de P-site – is ook gesuggereerd. Recente single-molecule tracking experimenten in levende E. coli toonden een voortdurende maar tragere eiwitsynthese aan na behandeling met verschillende aminoglycoside geneesmiddelen. (Spectinomycine, een verwante maar verschillende chemische structuurklasse die vaak besproken wordt met aminoglycosiden, induceert geen mRNA misreading en is over het algemeen niet bactericide.)
Ten slotte treedt er ook nog een “celmembraan effect” op met aminoglycosiden; “functionele integriteit van het bacteriële celmembraan” kan verloren gaan, later in het tijdsverloop van blootstelling aan en transport van aminoglycosiden.
Farmacokinetiek en farmacodynamiekEdit
Er is een aanzienlijke variabiliteit in de relatie tussen de toegediende dosis en de resulterende plasmaspiegel in het bloed. Therapeutic drug monitoring (TDM) is noodzakelijk om de juiste dosis te verkrijgen. Deze middelen vertonen een post-antibiotisch effect waarbij er geen of zeer weinig geneesmiddelconcentratie in het bloed aantoonbaar is, maar er toch remming van de bacteriële hergroei lijkt te zijn. Dit is te danken aan een sterke, onomkeerbare binding aan het ribosoom, en blijft intracellulair lang nadat de plasmaspiegel is gedaald, waardoor een verlengd doseringsinterval mogelijk is. Afhankelijk van hun concentratie werken ze als bacteriostatische of bactericide middelen.
IndicatiesEdit
Aminoglycosiden zijn vooral nuttig bij infecties met aerobe, Gram-negatieve bacteriën, zoals Pseudomonas, Acinetobacter, en Enterobacter. Bovendien zijn sommige Mycobacteriën, waaronder de bacteriën die tuberculose veroorzaken, gevoelig voor aminoglycosiden. Streptomycine was het eerste effectieve geneesmiddel bij de behandeling van tuberculose, hoewel de rol van aminoglycosiden zoals streptomycine en amikacine is overschaduwd (vanwege hun toxiciteit en onhandige toedieningsweg), behalve voor stammen die resistent zijn tegen meervoudige geneesmiddelen. Het meest frequente gebruik van aminoglycosiden is empirische therapie voor ernstige infecties zoals sepsis, gecompliceerde intra-abdominale infecties, gecompliceerde infecties van de urinewegen en nosocomiale infecties van de luchtwegen. Gewoonlijk worden aminoglycosiden gestaakt ten gunste van minder toxische antibiotica zodra kweken van het oorzakelijke organisme zijn gekweekt en hun gevoeligheid is getest.
Zoals opgemerkt zijn aminoglycosiden meestal niet effectief tegen anaerobe bacteriën, schimmels en virussen. Infecties veroorzaakt door Gram-positieve bacteriën kunnen ook worden behandeld met aminoglycosiden, maar andere soorten antibiotica zijn krachtiger en minder schadelijk voor de gastheer. In het verleden werden de aminoglycosiden gebruikt in combinatie met beta-lactam antibiotica bij streptokokken infecties vanwege hun synergetische effecten, in het bijzonder bij endocarditis. Een van de meest voorkomende combinaties is ampicilline (een beta-lactam, of penicilline-verwant antibioticum) en gentamicine. Vaak wordt deze combinatie door ziekenhuispersoneel “amp en gent” genoemd, of meer recent “pen en gent” voor penicilline en gentamicine.
OnzinonderdrukkingEdit
De interferentie met mRNA proofreading is benut voor de behandeling van genetische ziekten die het gevolg zijn van voortijdige stopcodons (die leiden tot voortijdige beëindiging van de eiwitsynthese en afgeknotte eiwitten). Aminoglycosiden kunnen ervoor zorgen dat de cel de stopcodons overwint, een willekeurig aminozuur invoegt en een eiwit van volledige lengte tot expressie brengt. Het aminoglycoside gentamicine is gebruikt voor de behandeling van cystische fibrose (CF)-cellen in het laboratorium om deze ertoe te brengen volwaardige eiwitten aan te maken. CF wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor het cystische fibrose transmembraan conductantie regulator (CFTR) eiwit. In ongeveer 10% van de CF-gevallen veroorzaakt de mutatie in dit gen een vroegtijdige beëindiging van de translatie, wat leidt tot de vorming van een afgekapt en niet-functioneel CFTR-eiwit. Aangenomen wordt dat gentamicine de structuur van het ribosoom-RNA-complex verstoort, waardoor het afsluitende codon verkeerd wordt gelezen, waardoor het ribosoom de stop-sequentie overslaat en doorgaat met de normale verlenging en productie van het CFTR-eiwit.