Aanwezigheid van droog oog bij patiënten met Hashimoto’s thyreoïditis

Abstract

Doel. Het evalueren van de traanfunctietesten bij patiënten met Hashimoto’s thyroiditis en het vergelijken van de resultaten met gezonde proefpersonen. Methoden. Honderdtien patiënten met thyreoïditis van Hashimoto en 100 gezonde proefpersonen werden geïncludeerd in deze studie. De aanwezigheid van schildklier-geassocieerde oftalmopathie en de traanfunctietesten werden klinisch geëvalueerd. De resultaten werden eerst vergeleken tussen de patiënten en de controlegroepen en vervolgens tussen patiënten met NOSPECS en patiënten zonder NOSPECS. Logistische regressie analyses van de risicofactoren voor droge ogen, waaronder geslacht, geslacht, vrij plasma thyroxine, proptosis, bovenooglid marge-reflex afstand, en duur van de ziekte werden ook geëvalueerd. Resultaten. De gemiddelde oculaire oppervlakte ziekte index score was significant hoger en de gemiddelde Schirmer en traanopbreektijd scores waren significant lager bij patiënten vergeleken met controlepersonen. De gemiddelde Schirmer en tear break-up time scores bleken significant lager te zijn bij patiënten met NOSPECS in vergelijking met de patiënten zonder NOSPECS. Zowel proptosis als vrije plasma thyroxine niveaus werden significant geassocieerd met droge ogen. Conclusies. Patiënten met Hashimoto’s thyroiditis ontwikkelen vaker droge ogen dan gezonde personen. Proptosis en lagere vrije plasma thyroxine niveaus bleken risicofactoren te zijn voor de aanwezigheid van droge ogen.

1. Inleiding

Thyroïd-geassocieerde oftalmopathie (TAO) is een auto-immuunaandoening van de extraoculaire spieren en het omliggende orbitale bindweefsel, inclusief de lacrimale klier, die meestal geassocieerd wordt met de ziekte van Graves (GD) en zelden gepaard gaat met thyreoïditis van Hashimoto. De karakteristieke klinische bevindingen van TAO omvatten proptosis ten gevolge van een toename van het retroorbitale zachte weefsel, retractie van het ooglid, restrictieve extraoculaire myopathie, optische neuropathie, en inflammatoire oculaire oppervlaktestoornissen. Droge ogen zijn de meest voorkomende oorzaak van het oculaire ongemak bij TAO en bleken bij 85% van de patiënten aanwezig te zijn, maar de etiopathogenese blijft onduidelijk. T-cel-afhankelijke ontsteking van het oogoppervlak en verhoogde traanfilmverdamping en osmolariteit als gevolg van het terugtrekken van het ooglid en exophthalmus spelen een belangrijke rol in het uitdrogen van het oogoppervlak. Bovendien werd aangetoond dat de lacrimale klier een doelorgaan is voor schildklierhormoon dat schildklierhormoonreceptor β-1 (Thrb) tot expressie brengt. Chronisch verlaagde schildklierhormoonniveaus bleken de expressie van Thrb in de lacrimale klier te moduleren, waardoor in experimentele studies de traanproductie daalde en droge ogen ontstonden. Hoewel de meeste studies de aanwezigheid van droge ogen bij de ziekte van Graves aantoonden, werd dit zelden onderzocht bij de ziekte van Hashimoto. Daarom hebben we in de recente studie getracht de aanwezigheid van droge ogen bij de ziekte van Hashimoto te evalueren en te vergelijken met controlepersonen.

2. Proefpersonen en methoden

Honderdtien willekeurig geselecteerde patiënten met Hashimoto’s thyroiditis, die werden doorverwezen vanuit de endocrinologie kliniek, werden opgenomen in de studie. De controlegroep bestond uit 100 gezonde proefpersonen. De studie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie en de geïnformeerde toestemming van de deelnemende proefpersonen werd verkregen. Patiënten werden uitgesloten van de studie indien zij een andere oogheelkundige aandoening hadden, een oogheelkundige operatie hadden ondergaan, of een bijkomende systemische ziekte of radioactieve jodiumbehandeling hadden ondergaan in het voorafgaande 1 jaar.

De controlepersonen werden willekeurig gekozen onder de patiënten die de kliniek bezochten voor refractieafwijking en geen symptomen hadden van een oogontsteking. Noch de patiënten, noch de controlepersonen hadden topische medicatie gebruikt. De diagnose van thyreoïditis van Hashimoto werd gebaseerd op standaard klinische criteria en bevestigd door schildklierfunctietesten en schildklierantistoftesten. De laboratoriumresultaten van de patiënten en de controles, met inbegrip van vrij plasma thyroxine (fT4) en schildklier stimulerend hormoon (TSH) niveaus, zijn samengevat in tabel 1.

Alle patiënten en controlepersonen werden door één ervaren oogarts beoordeeld op de aanwezigheid van oftalmopathie en droge ogen. De diagnose van oftalmopathie werd voornamelijk gebaseerd op de klinische toestand (ooglidretractie, periorbitale zwelling, diplopie, en andere). De graad, ernst en activiteit van de gevallen werden geclassificeerd volgens de NOSPECS classificatie. De ooglidretractie werd beoordeeld door het meten van de bovenste ooglidrand-reflex afstand (UER), dat is de afstand tussen het centrum van de pupillaire lichtreflex en de bovenste ooglidrand in primaire gaze positie. Een meting van 3-5 mm wordt als normaal beschouwd en een meting van meer dan 5 mm werd als UER beschouwd. Volgens Hertel metingen, verschil van >2 mm tussen twee ogen of proptosis van >20 mm werd aanvaard als significante proptosis. De oculaire oppervlakte ziekte index (OSDI), Schirmer traan test (zonder plaatselijke verdoving), en tear break-up time (TBUT) werden uitgevoerd bij alle patiënten en de controlepersonen.

2.1. De OSDI-vragenlijst

De OSDI werd ontwikkeld om de ernst van droge ogen te meten, volgens de OSDI-vragenlijst. Hij bestaat uit 12 vragen die elk door de patiënt worden gescoord. Hij wordt gebruikt om de ernst van de symptomen en de reactie op de behandeling bij droge ogen patiënten te evalueren. De OSDI-subschaalscores kunnen variëren van 0 tot 100, waarbij 0 staat voor geen handicap en 100 voor volledige handicap.

2.2. Schirmer Tear Test

De traanafscheiding werd gemeten met de Schirmer traantest (zonder plaatselijke verdoving) in elk oog van de patiënten en de controlepersonen. Een standaard Schirmer test stripje werd geplaatst in de onderste fornix op het kruispunt van het laterale en middelste derde. Na 5 minuten werden de strips verwijderd en de bevochtigde lengte van de test strip werd gemeten in millimeters om de Schirmer test waarde te bepalen. Een tekort aan waterige traan werd gedefinieerd als een Schirmer testwaarde zonder plaatselijke verdoving van minder dan 5 mm na 5 minuten.

2.3. Tear Break-Up Time

Om de TBUT te meten werd een fluoresceïne-natriumstrip bevochtigd met een druppel ongeconserveerde zoutoplossing aangebracht op de inferieure palpebrale conjunctiva in elk oog van de patiënten en de controlepersonen. Na het verwijderen van de strip, werd de patiënt gevraagd drie keer te knipperen en dan recht vooruit te kijken. De precorneale traanfilm werd onderzocht met een biomicroscoop en de verstreken tijd voor de initiële breuk, ruptuur van de traanfilm werd geregistreerd. De TBUT werd driemaal gemeten en de metingen werden gemiddeld.

2.4. Statistische analyse

Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van het Statistical Package for the Social Sciences versie 13.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Pearson’s Chi-kwadraat test werd gebruikt voor de vergelijking van categorische variabelen tussen patiënten en controles en Student’s -test werd gebruikt voor de vergelijking van continue variabelen tussen groepen. Tenslotte werd een waarde < van 0,05 als statistisch significant beschouwd. Logistische regressie analyse werd ook gebruikt om de significante risicofactoren voor droge ogen te bepalen.

3. Resultaten

Karakteristieken van Hashimoto’s thyroiditis patiënten en controlegroepen worden getoond in Tabel 2. Geslacht en leeftijd waren vergelijkbaar tussen de twee groepen. De gemiddelde duur van de ziekte was 39,3 maanden (tussen 4 en 180 maanden). Droge ogen symptomen waren significant hoger in de patiëntengroep vergeleken met de controles. De gemiddelde OSDI score in de patiëntengroep was en die in de controlegroep (). De gemiddelde Schirmer traan test score was mm en mm in de patiënt en controle groep, respectievelijk. Het verschil was statistisch significant (). De gemiddelde TBUT in de patiëntengroep was sec wat significant verhoogd was in de controlegroep tot . Bij de controle patiënten had één persoon proptosis en een ander had ooglidretractie.

We maakten ook logistische regressieanalyses van de risicofactoren voor droog oog, waaronder geslacht, geslacht, fT4, proptose, UER en ziekteduur bij patiënten met Hashimoto’s thyroiditis. De logistische regressie analyse toonde aan dat zowel proptosis als fT4 niveaus significant geassocieerd waren met droog oog (Tabel 3). Er was een negatieve correlatie tussen fT4 niveaus en droge ogen; dat wil zeggen, lagere niveaus werden geassocieerd met meer ernstige droge ogen. Volgens de NOSPECS classificatie hadden 13 patiënten (11,8%) UER, 12 hadden betrokkenheid van de weke delen (oedeem van conjunctiva en oogleden, conjunctivale injectie, etc.) (10,9%), 7 hadden proptosis (6,4%), en 6 hadden extraoculaire spierbetrokkenheid (5,5%), terwijl geen enkele patiënt cornea- of oogzenuwbetrokkenheid had. Van deze klinisch actieve patiënten bleken, naast een hogere OSDI score, de gemiddelde Schirmer traan test score en de gemiddelde TBUT significant verlaagd te zijn in vergelijking met de patiënten die niet in deze classificatie vielen (Tabel 4).

4. Discussie

Het is in deze studie aangetoond dat droge ogen vaker voorkwamen bij patiënten met Hashimoto’s thyroiditis dan bij controlepersonen en zowel proptosis als tekort aan fT4 werden gevonden als risicofactoren voor de aanwezigheid van droge ogen in logistische regressieanalyses. In de afgelopen jaren hebben verschillende studies de associatie van droge ogen met schildklieraandoeningen aangetoond. Droog oog is een veel voorkomende bevinding en bleek aanwezig te zijn in 85% van de TAO patiënten.

Er zijn talrijke studies die de pathogenese van droog oog geassocieerd met TAO hebben onderzocht. Een van de gesuggereerde mechanismen is dat de toegenomen breedte van de ooglidspleet en de proptosis als gevolg van het toegenomen orbitale volume bij TAO de verdamping van de traanfilm versnellen en de osmolariteit van de traanfilm verhogen. Verhoogde traanfilm osmolariteit is gemeld om de productie van ontstekingsfactoren te stimuleren, zoals interleukine- (IL-) 1s, tumor necrose factor- (TNF-) α, en matrix metalloproteinase- (MMP-) 9. De mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) signaalwegen in de oculaire oppervlakte epitheelcellen werden ook geactiveerd door de traanfilm hyperosmolariteit. Het is bekend dat de activering van MAPK signaalwegen de expressie van MMP-9 en de productie van ontstekingsbevorderende cytokines stimuleert, die vervolgens leiden tot beschadiging van het oogoppervlak en droge ogen. Gilbard en Farris rapporteerden dat de traan osmolariteit van patiënten met schildklier oogziekte abnormaal hoog was. Onze resultaten toonden aan dat de graad van proptosis significant hoger was bij patiënten met thyroïditis van Hashimoto dan bij de gezonde proefpersonen. De TBUT was significant lager bij patiënten met Hashimoto’s thyroiditis wat wijst op een onstabiele traanfilm. Wij denken dat de grotere breedte van de palpebrale fissuur als gevolg van de proptosis bij patiënten een invloed kan hebben op de droging van het oogoppervlak en de hyperosmolariteit van de traan. Hyperosmolariteit is niet het enige mechanisme en ontsteking kan ook een mogelijk effect hebben op de ontwikkeling van droge ogen bij TAO patiënten. In een studie werden de symptomen en bevindingen van droge ogen bij GD patiënten vergeleken met die bij gezonde controles. Hoewel de gemiddelde hoogte van de palpebrale fissuur en de hoeveelheid proptosis statistisch niet verschilden tussen de patiënten en de controlepersonen, werden een hoge incidentie van graad 2-3 metaplastische veranderingen en hoge aantallen lymfocyten gevonden in het temporale interpalpebrale bindvlies van patiënten in vergelijking met de controles, wat wijst op ontsteking van het oogoppervlak. Als gevolg hiervan werd gesuggereerd dat ontsteking van het oogoppervlak, afgezien van droge ogen door verdamping, een belangrijke rol speelt in de pathogenese van droge ogen bij GD. In onze studie evalueerden wij 21 patiënten, geclassificeerd in NOSPECS classificatie, die slechtere scores hadden in zowel traanfilmfuncties als OSDI scores dan andere patiënten, wat suggereert dat oculaire oppervlakte ontsteking een rol speelt in de pathogenese van droge ogen.

Studies die de aanwezigheid van droge ogen bij TAO onderzochten, zijn tot nu toe uitgevoerd bij GD patiënten. In deze studie hebben we onderzocht of fT4-deficiëntie een effect zou kunnen hebben op de aanwezigheid van droge ogen bij patiënten met Hashimoto’s thyroiditis. Aangezien recente studies hebben aangetoond dat een tekort aan schildklierhormoon zou kunnen leiden tot structurele veranderingen van het oogoppervlak en droge ogen, toonde een studie aan dat de lacrimale klier een doelorgaan is voor schildklierhormoon en schildklierhormoonreceptor β-1 (Thrb) tot expressie brengt. Chronisch verlaagde schildklierhormoonniveaus bleken de expressie van Thrb in de lacrimale klier te moduleren en kunnen droge ogen veroorzaken. In onze studie hebben we zowel nieuw als oud gediagnosticeerde patiënten geïncludeerd en hormoon vervangende therapie is toegediend aan klinische patiënten met Hashimoto’s thyroiditis zodra ze werden doorverwezen naar de endocrinologie kliniek. Bovendien kennen wij het ontstaan van de ziekte en het tekort aan schildklierhormoon vóór de diagnose niet. Wij voerden echter substitutietherapie uit bij klinische patiënten met Hashimoto’s thyroiditis, overwegende dat waarschijnlijke chronische onvoldoende fT4 niveaus vóór de behandeling een effect zouden kunnen hebben voor de aanwezigheid van verminderde traanfuncties.

Bij ons weten is onze studie de eerste studie die traanfunctietests evalueerde bij patiënten met Hashimoto’s thyroiditis. Wij vonden dat patiënten met Hashimoto’s thyroiditis vaker droge ogen ontwikkelen dan gezonde personen en droge ogen komen vaker voor bij patiënten met actieve TAO. Proptosis blijkt een risicofactor te zijn die eerdere studies ondersteunt dat een grotere breedte van de palpebrale fissuur kan leiden tot uitdroging van het oogoppervlak en hyperosmolariteit van de traanfilm. Het zwakke punt van onze studie is dat wij geen traan osmolariteit hebben gemeten. Wij suggereren echter dat verminderde TBUT het gevolg zou kunnen zijn van hyperosmolariteit veroorzaakt door proptosis. Bovendien toonden wij aan dat serum fT4 niveaus een beschermend effect zouden kunnen hebben op droge ogen; hormoonvervangingstherapie zou dus een positief effect kunnen hebben op het verbeteren van droge oogsymptomen bij patiënten met Hashimoto’s thyroiditis. Wat ons betreft, moeten endocrinologen worden gewaarschuwd voor deze situatie en moeten traanfunctietests worden uitgevoerd om het droge oog niet over het hoofd te zien en als droog oog wordt onderzocht, moeten kunstmatige traandruppels en aanpassingen van de omgevingsomstandigheden worden aanbevolen aan deze patiënten. Verdere studies zijn nodig die hyperosmolariteit aantonen door het meten van de traan osmolariteit en oculaire oppervlakte ontsteking door conjunctivale biopten.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben met betrekking tot de publicatie van dit artikel.