Mildes obstruktives Schlafapnoe-Syndrom sollte behandelt werden

INTRODUCTION

Das Wenige, an das ich mich aus der Highschool in Bezug auf Debattiertechnik erinnere, besteht aus dem Jesuiten-Spruch „Definiere deine Begriffe“. Folglich werde ich damit beginnen, die möglichen Kriterien zu überprüfen, nach denen die obstruktive Schlafapnoe (OSA) als „mild“ eingestuft werden könnte. Zu den verschiedenen Attributen, die der OSA zugeschrieben werden, gehören das Vorhandensein von Symptomen (am häufigsten Hypersomnie) sowie verschiedene Messwerte, die aus dem Nachtpolysomnogramm gewonnen werden. Zu letzteren gehören der Grad der Oxyhämoglobin-Entsättigung, die den Sättigungsnadir, die Gesamtschlafzeit (TST) unterhalb einer bestimmten Sättigung oder die mittlere Sättigung umfassen kann, der Atem-assoziierte Arousal-Index oder der Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI). Obwohl die Definition von „milder“ OSA Gegenstand einer eigenen Debatte sein könnte, hat die American Academy of Sleep Medicine tatsächlich eine Position zu diesem Thema eingenommen.1 Es werden zwei Kriterien herangezogen: Schläfrigkeit, die entweder nicht vorhanden oder von geringem Grad sein muss (nur in sitzenden Situationen auftretend), und AHI, der zwischen 5 und 15 Ereignissen pro Stunde Schlaf liegen muss. Leider wurde die milde OSA in der klinischen Forschung fast durchgängig nur über den AHI definiert, der normalerweise im Bereich von 5-15 liegt. Diese Definition muss für die Zwecke dieser Debatte genügen.

Nachdem ich die leichte OSA definiert habe, werde ich mein Argument für die Behandlung dieses Grades der Schlafapnoe umreißen, indem ich die Beweise darlege, dass: (1) Leichte OSA kann Symptome verursachen; (2) Leichte OSA kann zu unerwünschten Folgeerscheinungen führen; (3) Leichte OSA kann behandelt werden; und (4) die Behandlung von leichter OSA kann zu verbesserten Behandlungsergebnissen führen. Glücklicherweise gibt es jetzt mehrere Bevölkerungsstudien, die uns bei diesem Unterfangen helfen können. In Bezug auf die Symptome haben Daten aus der Sleep Heart Health Study2 einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem AHI und der Schläfrigkeit, gemessen mit der Epworth Sleepiness Scale (ESS), gezeigt.3 Im Vergleich zu Probanden mit einem AHI <5 stiegen die mittleren ESS-Werte stetig an, je höher der Schweregrad der OSA von „minimal“ bis „schwer“ war; bei einer als ESS ≥11 definierten Schläfrigkeit waren 28 % der Probanden mit einem AHI zwischen 5 und 15 schläfrig, verglichen mit 21 % derjenigen mit einem AHI <5.2 Die Daten der Wisconsin Sleep Cohort Study sind sogar noch verblüffender: Probanden mit Schnarchen, aber einem AHI <5, vermutlich einem Grad der schlafbezogenen Atmungsstörung, der deutlich unter „leicht“ liegt, hatten signifikant mehr Beschwerden über übermäßige Tagesmüdigkeit, Erwachen mit dem Gefühl, nicht erfrischt zu sein, und unkontrollierbare Schläfrigkeit, die das Leben beeinträchtigt (alle ≥2 Tage/Woche), verglichen mit nicht schnarchenden Kontrollpersonen.4 Die Sleep Heart Health Study hat auch eine signifikante Verschlechterung der Lebensqualität bei Probanden mit leichter OSA gezeigt.5 Im Vergleich zu Kontrollpersonen betrug die Odds Ratio für Probanden mit einem AHI zwischen 5 und 15, die eine schlechte Lebensqualität auf der 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36)6 Vitality Scale angaben, 1,20 (95% Konfidenzintervall oder CI, 1,02-1,43).

Die gleichen beiden Bevölkerungsstudien (Sleep Heart Health und Wisconsin Sleep Cohort) haben wichtige Informationen geliefert, die eine leichte OSA mit ungünstigen kardiovaskulären und metabolischen Ergebnissen in Verbindung bringen. Querschnittsdaten aus der erstgenannten Studie zeigten eine lineare Beziehung zwischen Blutdruck und AHI, beginnend mit dem geringsten Schweregrad: Die Prävalenz von Bluthochdruck lag bei 43 % für AHI <1,5, 53 % für AHI zwischen 1,5 und 4,9 und 59 % für AHI zwischen 5 und 14,9; diese Beziehung blieb auch nach Adjustierung für den Body-Mass-Index (BMI) bestehen.7 Prospektive Daten aus der Wisconsin Sleep Cohort haben eine noch stärkere Beziehung in Bezug auf die 4-Jahres-Inzidenz der Entwicklung von Bluthochdruck nachgewiesen: Im Vergleich zu Probanden mit AHI=0 betrugen die Odds Ratios (und 95%-Konfidenzintervalle) für das Auftreten von Bluthochdruck 1.42 (1,13-1,78) für einen AHI zwischen 0,1 und 4,9 und 2,03 (1,29 – 3,17) für einen AHI zwischen 5 und 14,9.8 Dieselben Forscher hatten zuvor einen Zusammenhang für die Querschnittsprävalenz nachgewiesen,9 wie auch mehrere andere Gruppen, die andere Populationen analysierten.10,11

Ähnliche Ergebnisse wurden in Querschnittsuntersuchungen zur Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen erzielt. Die Sleep Heart Health Study zeigte einen „bescheidenen und signifikanten linearen“ Zusammenhang zwischen der relativen Wahrscheinlichkeit einer kardiovaskulären Erkrankung (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Schlaganfall) und dem Quartil des AHI, beginnend mit dem mildesten Quartil (AHI = 1,4-4,4).12 Bisher gibt es nur wenige Studien, die das Inzidenzrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei OSA untersuchen, und keine schließt eine gut charakterisierte Gruppe mit milder OSA ein. So berichteten Peker et al. über prospektive Daten einer Gruppe von 182 Männern mittleren Alters aus der Göteborger Schlafklinikkohorte, die ohne kardiovaskuläre Erkrankungen in die Studie aufgenommen wurden.13 Patienten mit unvollständig behandelter OSA hatten nach 7 Jahren Nachbeobachtung mehr kardiovaskuläre Ereignisse als die Kontrollgruppe, aber der Schweregrad der OSA wurde nach heutigen Maßstäben nicht genau gemessen: Der Sauerstoffentsättigungsindex in der OSA-Gruppe lag bei 16,5 ± 15,3 (Mittelwert ± Standardabweichung oder SD), was auf einen überwiegend leichten bis mittelschweren Krankheitsgrad hindeutet. Auch Marin und Kollegen veröffentlichten prospektive Beobachtungsdaten zu 403 Patienten mit unbehandelter leichter bis mittelschwerer OSA (AHI zwischen 5 und 30) im Vergleich zu 264 Kontrollen und zeigten nach etwa 9 Jahren Nachbeobachtung eine Tendenz zu vermehrten tödlichen und nicht-tödlichen kardiovaskulären Ereignissen in der Patientengruppe.14 Es ist zu hoffen, dass zukünftige Veröffentlichungen der Wisconsin Sleep Cohort, der Sleep Heart Health Study oder anderer laufender prospektiver Studien mehr Informationen zu diesem Thema liefern werden.

Drei Berichte illustrieren einen möglichen Zusammenhang zwischen Insulinresistenz/Glukoseintoleranz und leichter OSA. Einer untersuchte eine Untergruppe (n= 2.656) der Sleep Heart Health Study, in der bei allen Probanden Nüchtern-Blutzuckerbestimmungen durchgeführt wurden, gefolgt von einer 75-g-Glukose-Challenge und einer 2-Stunden-Glukosebestimmung bei 1.930 der Probanden.15 Das adjustierte Odds Ratio für erhöhte Nüchternglukose (als Marker für Glukoseintoleranz) betrug 1,27 (95% CI, 0,98-1,64) für Probanden mit einem AHI zwischen 5 und 15 im Vergleich zu Kontrollen (AHI <5), und es gab einen signifikanten Gesamttrend mit zunehmendem Schweregrad des AHI. Die Odds Ratio für einen abnormalen 2-Stunden-Zucker betrug 0,88 (95% CI, 0,88-1,35) in der Gruppe mit leichter OSA, aber wiederum mit einem signifikanten Gesamttrend. Die zweite Studie von Ip und Mitarbeitern untersuchte den Nüchterninsulinspiegel und die Homöostase-Modell-Bewertungsmethode (HOMA-IR) als Indizes für die Insulinresistenz bei 270 Patienten.16 Alle wurden zur Untersuchung einer möglichen OSA überwiesen und keiner von ihnen hatte eine Vorgeschichte mit ärztlich diagnostiziertem Diabetes. Mithilfe einer multiplen linearen Regression konnte gezeigt werden, dass der AHI sowohl bei fettleibigen als auch bei schlanken Probanden eine unabhängige Determinante der Insulinresistenz war. Die letzte Studie untersuchte die 4-Jahres-Inzidenz von Diabetes mellitus bei 978 Probanden aus der Wisconsin Sleep Cohort.17 Die Odds Ratio für die Entwicklung von Diabetes für Probanden mit einem AHI zwischen 5 und 15, verglichen mit denen mit einem AHI <5, betrug 1,83 (95% CI, 1,07-3,11), wenn für Geschlecht und Alter adjustiert wurde; wenn für Geschlecht, Alter und Taillenumfang adjustiert wurde, ging die statistische Signifikanz verloren (Odds Ratio, 1,25; 95% CI, 0,75-2,07). Es ist jedoch bekannt, dass es einen Zusammenhang zwischen viszeralem Fett (und damit dem Taillenumfang) und OSA gibt;18 außerdem ist bekannt, dass sich viszerales Fett nach der Behandlung von OSA zurückbildet.19 Folglich könnte die Adjustierung für den Taillenumfang in dieser Studie tatsächlich einen eindeutigen Zusammenhang mit dem Auftreten von Diabetes verschleiert haben.

Es gibt auch unterstützende Evidenz, die nicht epidemiologischer Natur ist. Drei kleine Studien zu sonographischen Markern der Halsschlagader für frühe Atherosklerose haben Anomalien bei leichter OSA gezeigt. Alle definierten einen milden Schweregrad als einen AHI zwischen 5 und 19; der beobachtete AHI betrug 12,9 ± 3,8 (Mittelwert ± SD) in einer Studie,20 11,0 ± 0,9 (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts, oder SEM) in der zweiten,21 und 16,2 ± 1,7 (Mittelwert ± SD) in der dritten,22 womit sie sich weitgehend an meine Arbeitsdefinition der milden OSA halten. Die letztgenannte Studie zeigte auch Unterschiede in einem separaten Index der frühen Atherosklerose, der karotidal-femoralen Pulswellengeschwindigkeit.22 Zuletzt untersuchten Duchna und Mitarbeiter 10 normale Kontrollpersonen und 10 Patienten mit leichter OSA (AHI zwischen 5 und 15) hinsichtlich der maximalen endothelabhängigen Vasodilatation auf Bradykinin.23 Dieser Index der frühen vaskulären Endothel-Dysfunktion war bei leichter OSA im Vergleich zu den Kontrollpersonen abnormal und verbesserte sich signifikant nach CPAP-Behandlung bei 7 der leichten OSA-Patienten. Schließlich untersuchte eine groß angelegte Untersuchung, die aus der Sleep Heart Health Study hervorging, 1.037 ältere Probanden mittels sonographischer Messung des Ausgangsdurchmessers der Arteria brachialis und des Prozentsatzes der flussvermittelten Dilatation.24 Es bestand eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen beiden Maßen der endothelialen Dysfunktion und dem AHI, wenn für demographische Variablen korrigiert wurde, beginnend mit dem mildesten Grad der OSA. Diese Beziehungen waren jedoch nicht signifikant, wenn eine Anpassung für BMI und Serumcholesterin hinzugefügt wurde.

Die Frage, ob eine leichte OSA behandelbar ist, lässt sich schnell klären. „Life-Style“-Behandlungen wie Gewichtsabnahme und Vermeidung von Alkohol und atemdepressiven Medikamenten in der Nähe der Schlafenszeit spielen eine ergänzende Rolle, werden aber nicht als primäre therapeutische Maßnahmen angesehen.25 Ein Schlafpositionstraining bei Personen, die nur in Rückenlage eine signifikante OSA aufweisen, ist in der Regel leicht durchführbar (es sei denn, muskuloskelettale Erkrankungen machen den nicht-supinen Schlaf zu unbequem) und effektiv.25-27 Mandibular Advancement Devices haben sich als praktikable Option bei der Behandlung von leichter OSA erwiesen, wobei vielleicht kein einziges Thema in der Schlafmedizin so vielen systematischen Übersichten und Meta-Analysen unterzogen wurde wie diese therapeutische Modalität. Dazu gehören Übersichten und Praxisparameter der American Academy of Sleep Medicine aus den Jahren 1995 und 2005,28-31 eine Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration,32 und systematische Übersichten von Hoekema et al,33 Ng et al,34 und Hoffstein.35 Alle Analysen deuten darauf hin, dass Unterkiefer-Vorschubgeräte für die Behandlung von leichtem OSA geeignet sind, solange die Wirksamkeit bei jedem einzelnen Patienten überprüft wird und die selbstberichtete Compliance mit der Behandlung hoch ist (häufig höher als bei der Behandlung mit positivem Atemwegsdruck). Die konventionelle chirurgische Behandlung der OSA umfasst die Uvulopalatopharyngoplastik für die oropharyngeale Obstruktion mit oder ohne Zungenbasis-Eingriff(en) zur Behandlung der hypopharyngealen Obstruktion. Praxisparameter und eine Überprüfung durch die American Academy of Sleep Medicine vor etwa 10 Jahren unterstützten den routinemäßigen Einsatz dieser Verfahren zur OSA-Behandlung nicht,36,37 und eine kürzlich durchgeführte Überprüfung durch die Cochrane Collaboration bestätigte diese Empfehlung.38 Eine gründliche Diskussion der Chirurgie bei leichter OSA würde den Rahmen dieses Artikels sprengen, es sei denn, es wird darauf hingewiesen, dass sie bei einigen Patienten wirksam sein kann und damit die Notwendigkeit einer Beurteilung der Compliance entfällt. Schließlich bleibt der positive Atemwegsdruck (PAP) der Referenzstandard für die OSA-Behandlung, da eine signifikante Verbesserung der obstruktiven respiratorischen Ereignisse praktisch garantiert ist, solange das Gerät tatsächlich getragen wird.39 Patienten mit leichter OSA, insbesondere solche, die asymptomatisch sind, können deutlich weniger geneigt sein, ihr PAP-Gerät zu benutzen, als Personen mit schwerer oder symptomatischer OSA.40 Dennoch haben mehrere klinische Studien bei Patienten mit relativ leichtem OSA gezeigt, dass eine erhebliche Compliance wahrscheinlich ist (Tabelle 1).41-45 In Anbetracht der Verfügbarkeit dieser mehreren wirksamen Behandlungsmodalitäten scheint es klar, dass eine leichte OSA bei den meisten Patienten behandelt werden kann.

Die letzte Frage ist die, ob die Behandlung von leichter OSA das Ergebnis messbar verbessert. Bisher haben sich praktisch alle Berichte, die die Wirksamkeit der Behandlung von leichteren OSA-Graden untersuchten, auf kontinuierliche PAP (CPAP) als Behandlungsmethode und Hypersomnie als gemessenes Ergebnis konzentriert. Es gibt 7 Studien, die den ESS-Score als Ergebnisgröße verwendet haben: 2 verglichen CPAP mit konservativer Behandlung45,47 (keine davon war eine Crossover-Studie), und 5 waren placebokontrolliert41-43,46,48 (4-Placebo-Medikation, 1-Sham CPAP). Bis auf eine der letztgenannten Studien verwendeten alle ein Crossover-Design. Die Anzahl der Probanden reichte von 16 bis 125, mit einem Median der Studienpopulation von 34 und einer Gesamtzahl der Probanden über alle Studien von 409. Zwei Studien mit insgesamt 50 Patienten setzten einen AHI von 5-15 voraus;46,48 4 Studien nahmen Probanden mit einem AHI von 5-30 auf;41-43,47 eine Studie begrenzte den AHI auf 10-30.45 Marshall und Kollegen haben eine Meta-Analyse der gepoolten Daten aus diesen 7 Berichten veröffentlicht und fanden eine signifikante Verbesserung des ESS-Scores (eine Reduktion von 1,2 Punkten; 95% CI = 0,5-1,9, p = 0,001) im Vergleich zwischen Placebo/konservativer Behandlung und aktiver Behandlung.49 Drei dieser Studien führten auch Tests zur Aufrechterhaltung der Wachheit durch,41,42,48 und die Meta-Analyse der gepoolten Daten aus diesen Berichten ergab einen signifikanten Anstieg der mittleren Schlaflatenz unter aktiver Behandlung um 2,1 Minuten (95% KI, 0,5-3,7; p = 0,011).49 Es ist auch aufschlussreich, die beiden Studien von Engleman und Kollegen genauer zu betrachten, die sich auf den leichtesten Grad der OSA (AHI zwischen 5 und 15) konzentrierten.46,48 Die erste dieser Studien, eine Pilotstudie mit 16 Patienten, zeigte keine signifikante Verbesserung der Schläfrigkeit, aber eine Verbesserung einer Messung der Lebensqualität bei den Probanden mit bester CPAP-Compliance.46 Die zweite Studie untersuchte eine neue Gruppe von 34 Probanden in einem placebokontrollierten Crossover-Design.48 Eine durchschnittliche CPAP-Anwendung von 2,8 Stunden/Nacht führte zu signifikanten Verbesserungen im ESS-Score (11 ± 4 Punkte unter Placebo vs. 8 ± 4 Punkte unter CPAP, p = 0.008); 2 Tests zur kognitiven Leistungsfähigkeit (Digit Symbol Subtest der Wechsler Intelligence Scale-Revised und der Paced Auditory Serial Addition Test); und mehrere Tests zum psychologischen Wohlbefinden, zur Gesundheit und zum funktionellen Status (Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression, SF-36 Health Transition, Role-Physical, Bodily Pain, Social Function und Vitality scales).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die sich ansammelnde Literatur über leichte OSA (definiert durch einen AHI zwischen 5 und 15) eindeutige Belege dafür liefert, dass eine Erkrankung dieses bescheidenen Schweregrades symptomatisch sein kann, zu nachteiligen Folgen führen kann, behandelt werden kann und dass eine solche Behandlung zu einer Verbesserung einiger Ergebnisse führt. Die Tatsache, dass sich diese verbesserten Ergebnisse insbesondere auf die Lebensqualität der Patienten beziehen, lässt mich zu dem Schluss kommen, dass eine Behandlung selbst bei leichter OSA tatsächlich von Vorteil ist und weiter verfolgt werden sollte.