Menin-Partner wurden im nukleären und zytoplasmatischen Kompartiment identifiziert (Poisson et al., 2003); dazu gehören eine Vielzahl von transkriptionsregulatorischen, zytoskelettalen und DNA-Prozessierungs- und Reparaturproteinen (Agarwal et al., 2005). Keiner der Menin-Partner oder Menin-Signalwege hat sich bisher als kritisch für die MEN1-Tumorgenese oder die normale Physiologie von Menin erwiesen.
Menin-Nm23: Durch Interaktion mit einem mutmaßlichen Tumormetastasensuppressor, nm23H1/Nukleosiddiphosphat-Kinase (nm23), reguliert Menin möglicherweise eine GTPase-Aktivität (Yaguchi et al., 2002).
Menin-ASK: Der Aktivator der S-Phase-Kinase (ASK) ist eine Komponente des für die Zellproliferation wichtigen Zellteilungszyklus (CDC)-Kinase-Komplexes und interagiert mit Menin. Menin kann die ASK-induzierte Zellproliferation in vivo hemmen (Schnepp et al., 2004).
Menin- Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP): Menin interagiert mit Intermediärfilamentproteinen, wie GFAP und Vimentin. Menin und GFAP kolokalisieren in der S-G2-Phase des Zellzyklus in Gliomzellen. Eine solche Interaktion könnte als zytoplasmatisches Sequestrierungsnetzwerk für Menin in der S- und frühen G2-Phase des Zellzyklus dienen (Huang et al., 1999). Menin könnte vor Beginn der S-Phase eine inhibitorische Rolle haben und muss ins Zytoplasma transferiert werden, damit die S-Phase ablaufen kann (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin et al., 2003). Somit könnte das Intermediärfilament-Netzwerk Menin vom Zellkern und seinen Zielgenen absondern (Lopez-Egido et al., 2002).
Menin-Jun D: Menin interagiert in verschiedenen Testsystemen direkt mit JunD, einem Mitglied der AP1-Familie von Transkriptionsfaktoren, und unterdrückt so die transkriptionelle Aktivität von JunD (Agarwal et al., 1999). Studien haben gezeigt, dass Menin unter normalen Bedingungen direkt an die Volllängenform von JunD (FL-JunD) bindet und JunD in einen Wachstumssuppressor umwandelt, während junD als Wachstumspromotor wirkt, wenn es kein Menin binden kann (Yazgan et al., 2001; Agarwal et al., 2003). Die Umwandlung von junD in ein Onkogen könnte eine Komponente der MEN1-assoziierten Tumorigenese sein.
Menin-MLL: Die Immunpräzipitation von Menin zeigte, dass Menin mit mehreren Proteinen in einem großen Komplex assoziiert sein kann. Die Komponenten des menschlichen Komplexes sind hoch homolog zu den Komponenten eines Hefe-Transkriptionskomplexes, der als COMPASS bezeichnet wird (Hughes et al., 2004). Interessanterweise hat Menin kein Homolog in der Hefe. Die direkte Interaktion von Menin im menschlichen Komplex scheint mit MLL1 oder MLL2 zu sein. MLL1 wurde als das Mixed Lineage Leukemia Protein, das als Ursache vieler Leukämien ein Rearrangement erfährt, eingehend untersucht. Die Interaktion von Menin mit MLL1 in der Hämatopoese oder Leukämogenese scheint als Wachstumspromotor zu wirken; in diesem Modus ist es nicht für die Wachstumssuppression im MEN1-Prozess verantwortlich (Yokoyama et al., 2005). Allerdings kann der MLL1-Komplex auch auf den Promotor der p18- und p27-Gene einwirken, wobei seine Expression dieser Gene zu einer Wachstumssuppression führt (Milne et al., 2005).
Menin-Transforming Growth Factor β (TGFβ): Die Rolle von TGFβ in der Tumorigenese ist komplex. Es kann die Tumorigenese stimulieren und die Invasion und Metastasierung von Tumorzellen verursachen, während es in normalen Zellen, einschließlich Epithel-, Endothel- und Fibroblastenzellen, im Allgemeinen eine Wachstumshemmung bewirkt. Die Aktivierung des TGFβ-Rezeptors stimuliert Transkriptionsfaktoren der Smad-Familie, die seine Wirkungen in den Zellkern weiterleiten. TGFβ erhöht die Expression von Menin in einer dosisabhängigen Weise; umgekehrt beeinträchtigt ein reduziertes Menin die TGFβ-vermittelte Hemmung der Zellproliferation in endokrinen Zellen (Kaji et al., 2001). TGFβ übt wachstumshemmende und transkriptionelle Antworten durch Smad2 und Smad3 aus, die nach rezeptorvermittelter Phosphorylierung mehrerer Substrate mit dem gemeinsamen Mediator Smad4 assoziieren. Die Translokation dieses Komplexes in den Zellkern führt zur verstärkten Expression von spezifischen Zielgenen. Es wurde festgestellt, dass Menin physisch mit Smad3 interagiert, und eine gestörte Menin-Funktion blockiert die Smad3-vermittelten Transkriptionseffekte von TGFβ (Kaji et al., 2001). Eine gestörte TGFβ-Signalisierung könnte den ausgeglichenen zellulären Gleichgewichtszustand stören und die Zellen zu unangemessenem Wachstum und Tumorbildung treiben.
Menin-Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2(IGFBP-2): Menin kann die Proliferation auch durch die Suppression von endogenem IGFBP-2 kontrollieren, das die durch IGFs und durch TGFβ induzierte Zellproliferation hemmt (La et al., 2004b). Die Menin-vermittelte Suppression von IGFBP-2 erfolgt, zumindest teilweise, durch eine Veränderung der Chromatinstruktur des IGFBP-2-Genpromotors (La et al., 2004b). La et al. (2006) zeigten kürzlich, dass subtile Mutationen in den Menin-NLSs die Fähigkeit von Menin zur Repression der Expression des IGFBP-2-Gens beeinträchtigen.
Menin-Fanconi Anemia Complementation Group D2 (FANCD2) Protein: Menin interagiert mit FANCD2, einem der sieben mutierten Gene bei Fanconi-Anämie. FANCD2 ist an einem BRCA1-vermittelten DNA-Reparatur-Weg beteiligt. Die Interaktion zwischen Menin und FANCD2 wird durch γ-Bestrahlung verstärkt und kann durch Phosphorylierung reguliert werden, was die Funktion dieser Proteine in der DNA-Reparatur weiter verstärkt (Jin et al., 2003). Interessanterweise zeigten frühere Studien, dass Lymphozyten von Patienten mit heterozygoter MEN1-Mutation eine vorzeitige Zentromer-Teilung aufweisen, was auf eine mögliche Rolle von Menin bei der Kontrolle der DNA-Integrität hindeutet (Sakurai et al., 1999). Außerdem trat in Lymphozyten von Patienten mit MEN1 eine Überempfindlichkeit gegenüber alkylierenden Substanzen auf (Itakura et al., 2000), was auf eine mögliche Rolle von Menin als negativer Regulator der Zellproliferation nach einer Art von DNA-Schaden hinweist (Ikeo et al., 2000).
Menin-Replikationsprotein A (RPA): Menin interagiert mit der zweiten Untereinheit des RPA-Komplexes, der für die DNA-Replikation, Rekombination und Reparatur benötigt wird und an der Regulation von Apoptose und Genexpression beteiligt ist (Sukhodolets et al., 2003).
Menin-Nuclear FactorκB (NFκB): Menin interagiert spezifisch mit drei Mitgliedern der NFκB-Familie (Heppner et al., 2001). Diese Transkriptionsfaktoren sind wichtige Regulatoren der zellulären Antwort auf Stress. Menin wirkt als Inhibitor der NFisκB-vermittelten Transkriptionsaktivierung in einem großen Mediatorenkomplex, um andere Repressoren, wie z. B. Histon-Deacetylasen, zu unterdrücken oder zu rekrutieren.