Die wichtigsten Schritte, die an der Metastasierungskaskade einer Krebszelle beteiligt sind, sind:
- Zellteilung und Wachstum innerhalb des Primärtumors
- Invasion der Zelle in die primäre Tumorgrenze (Basalmembran oder BM) und das den Tumor umgebende Gewebe
- Intravasation in den Blutkreislauf: Die Zelle dringt in den Blutkreislauf oder die Lymphbahnen ein.
- Die Zelle muss den Transit in die neue Umgebung überleben, bis sie schließlich in der Mikrovaskulatur des sekundären Ortes festsitzt.
- Extravasation zu einem entfernten Ort: Die Zelle dringt dann in die BM des Zielgewebes ein.
- Proliferation der Krebszelle an der metastatischen Stelle
- Bildung einer Mikrometastase innerhalb der sekundären Stelle
- Progressive Besiedlung, die eine lebensbedrohliche Metastase bildet
Das Potenzial einer Tumorzelle zur Metastasierung hängt von ihrer Mikroumgebung oder „Nische“ ab, die mit lokalen Faktoren interagiert, die das Wachstum, das Überleben, die Angiogenese, die Invasion und die Metastasierung der Tumorzelle fördern.Dies wird durch die „seed and soil“-Hypothese erklärt.
Abbau der extrazellulären Matrix bei Krebs
Zell-Zell- und Zell-ECM-Matrix-Adhäsion, Motilität und lokalisierte Proteolyse werden hauptsächlich durch Matrix-Metalloproteasen (MMPs) vermittelt. Die Degradation der extrazellulären Matrix leitet den Prozess der Metastasierung ein. Die Zelle bildet Strukturen aus, die als Invadopodien bezeichnet werden und die eine hohe Konzentration an verschiedenen Proteasen und ein hochdynamisches Aktinzytoskelett aufweisen.
Mechanismen der Metalloprotease-Wirkung in der Zellmotilität beinhalten:
- Proteolytische Spaltung von Wachstumsfaktoren, so dass sie für Zellen, die nicht in direktem physischen Kontakt stehen, leicht verfügbar sind
- Der Abbau der ECM wird durch MMPs erleichtert, so dass sich Zellen durch das Gewebe in das nahe gelegene Stroma bewegen können.
- Regulierte Rezeptorspaltung zur Modulation von Wanderungssignalen
Die meisten dieser Prozesse erfordern ein empfindliches Gleichgewicht zwischen den Funktionen von Matrix-Metalloproteasen (MMPs) oder Metalloprotease-Disintegrinen (ADAMs) und natürlichen Gewebe-Inhibitoren von Metalloproteasen (TIMPs). Die regulierte Proteolyse ist ein wichtiger Mechanismus zur Aufrechterhaltung der Homöostase. In Krebszellen findet sich eine erhöhte Expression von Proteasesystemen, um sie mit den notwendigen Werkzeugen auszustatten, die extrazelluläre Matrix abzubauen und Wachstumsfaktoren oder Transmembranrezeptoren freizusetzen. MMP-2 wird im Knochen hochreguliert, und im Gehirn werden erhöhte Spiegel von MMP-1 und MMP-19 beobachtet. Dies wiederum führt zu einer Hochregulierung der Signalwege, die für eine erhöhte Zelladhäsion, Zellmotilität, Zellmigration, Invasion, Krebszellproliferation und Überleben notwendig sind.
Komponenten der extrazellulären Matrix
ECM-Tumorzell-Interaktionen spielen eine entscheidende Rolle bei jedem der Ereignisse der metastatischen Kaskade. Interaktionen der Brustkrebszellen mit Integrinen, Fibronektin, Lamininen, Kollagenen, Hyaluronan und Proteoglykanen können zum metastatischen Prozess beitragen. Einige dieser Proteine werden hier in Bezug auf die Brustkrebsmetastasierung diskutiert.
Fibrinogen-IntegrinEdit
Fibronectin ist ein extrazelluläres Glykoprotein, das an Integrine und andere ECM-Komponenten wie Kollagen, Fibrin und Heparansulfat-Proteoglykane (HSPGs) binden kann. Mehrere verschiedene Integrine binden an Fibronektin. Fibronektin-Integrin-Interaktionen spielen eine wichtige Rolle bei der Migration, Invasion, Metastasierung und Zellproliferation von Tumorzellen durch Signalübertragung über Integrine. Integrin-vermittelte Tumorzelladhäsion an ECM-Proteine kann eine Signaltransduktion auslösen und eine Hochregulierung der Genexpression, eine erhöhte Tyrosinphosphorylierung der fokalen Adhäsionskinase sowie eine Aktivierung und Kerntranslokation von mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP) bewirken.
HeparanaseEdit
Heparanase spaltet Heparinsulfatketten von HSPGs, die ein umfangreiches Netzwerk mit mehreren Proteinen auf der Zelloberfläche und der ECM haben. Die HSPG-Grundstruktur besteht aus einem Proteinkern, an den mehrere lineare Heparinsulfat (HS)-Ketten kovalent O-verknüpft sind; dieser wirkt als Zusammenschluss verschiedener ECM-Proteine, darunter Fibronektin, Laminine, interstitielle Kollagene, heparinbindende Wachstumsfaktoren, Chemokine und Lipoproteine. HSPGs sind prominente Bestandteile von Blutgefäßen. zu HS stabilisiert Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs) und vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGFs) und verhindert deren Inaktivierung. HS-Ketten fungieren als niederaffine Co-Rezeptoren, die die Dimerisierung von FGFs fördern, die Sequestrierung der Wachstumsfaktoren (GFs) unterstützen und die Aktivierung der signalgebenden Tyrosinkinase-Rezeptoren auch bei niedrigen zirkulierenden Konzentrationen von Wachstumsfaktoren bewirken. Heparanase, die von Krebszellen exprimiert wird, ist an der Angiogenese und Neovaskularisation beteiligt, indem sie das Polysaccharidgerüst der endothelialen BM abbaut und dadurch angiogene Wachstumsfaktoren aus der ECM freisetzt.
TenascinEdit
Das ECM-Protein Tenascin C (TNC) ist bei metastasierendem Brustkrebs hochreguliert. TNC ist ein Adhäsions-modulierendes extrazelluläres Matrix-Glykoprotein. Es wird im Tumorstroma hoch exprimiert und stimuliert die Proliferation von Tumorzellen. Es wird vermutet, dass TNC die Invasion über eine Hochregulierung der MMP-1-Expression durch Aktivierung des MAPK-Signalwegs stimuliert. MMP-1 (interstitielle Kollagenase) spaltet Kollagen Typ I, II, III, VII und X. Daher kann eine Überexpression von Tenascin C das Kollagen in der ECM signifikant verändern und die Migration von Tumorzellen in knorpeligem Gewebe beeinflussen.
EndoglinEdit
Endoglin ist ein Zelloberflächen-disulfid-verknüpftes homodimeres Glykoprotein, das an Integrine und andere RGD-Liganden bindet und ein Co-Rezeptor für TGF-beta ist. Hirnmetastasierende Brusttumorzellen exprimieren Endoglin in großen Mengen. Endoglin-überexprimierende Zellen entwickeln eine große Anzahl von Invadopodien; Endoglin ist in diesen Strukturen lokalisiert. Die Endoglin-Expression in Tumorzellen trägt durch die Hochregulierung von MMP-1 und MMP-19 zur Metastasierung bei. MMP-19 spaltet Komponenten der Basallamina wie Kollagen Typ IV, Laminin 5, Nidogen (Entactin) und andere ECM-Proteine wie Tenascin, Aggrecan und Fibronektin. Daher verändert die Überexpression von Endoglin das proteolytische Gleichgewicht der Zellen, was zu einem verstärkten Matrixabbau und zu erhöhten invasiven Eigenschaften des Brustkrebses führt.
Mechanismen bei Knochenmetastasen
Die primären extrazellulären Matrixkomponenten und Zelloberflächenrezeptoren, die an der Metastasierung beteiligt sind, sind:
Integrin-Signalisierung
Integrin αvβ3 (ein Zelloberflächen-Adhäsionsmolekül) ist wichtig für die Tumoranhaftung, die Zell-zu-Zell-Kommunikation zwischen den Brusttumorzellen und der Umgebung im Knochen, die osteoklastische Knochenresorption und die Angiogenese. Die Integrin-vermittelte Adhäsion zwischen Krebszellen und Osteoklasten in Knochenmetastasen induziert die Phosphorylierung von extrazellulären signalregulierten Kinasen (ERK1/2) in Osteoklasten, was wiederum die Osteoklastendifferenzierung und das Überleben induziert.
Interaktion zwischen Krebszellen und Blutplättchen
Metastasierende Brustkrebszellen scheiden Lysophosphatidsäure (LPA) aus, die an Rezeptoren auf Tumorzellen bindet, die Zellproliferation und die Freisetzung von Zytokinen (IL-6 und IL-8, potente knochenresorptive Substanzen) induziert und die Knochenresorption stimuliert. Nachdem die Brustkrebszellen den Primärtumor verlassen haben, interagieren sie mit der Knochenmikroumgebung und sezernieren osteolytische Faktoren, die die Bildung von Osteoklasten und die Knochenresorption fördern. Neben den Brusttumorzellen tragen auch die residenten Stromazellen zum Überleben des Tumors bei. Wachstumsfaktoren wie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) und der transformierende Wachstumsfaktor beta (TGF-β) sind an der Entstehung und Progression von metastasierendem Brustkrebs beteiligt.
Matrix-Metalloproteinasen (MMPs)
MMP-2 ist die wichtigste Metalloproteinase, die von Brustkrebszellen sezerniert oder im angrenzenden Knochenstroma induziert wird; sie spielt eine wichtige Rolle beim Abbau der extrazellulären Matrix, die für die Metastasierung wichtig ist. Tumorzellen nutzen MMP-2, das von Knochenmarksfibroblasten (BMFs) sezerniert wird. MMP-2 wird in einer inaktiven Konformation in Assoziation mit der Zelloberfläche (oder extrazellulären Matrix) der BMFs gespeichert. Inaktives MMP-2, das auf der Oberfläche von BMFs vorhanden ist, wird von Brustkrebszellen verdrängt. Krebszellen können dann die Proteinase nutzen, um die Gewebeinvasion zu erleichtern, die den Abbau von Bindegewebe in Verbindung mit vaskulären Basalmembranen und interstitiellem Bindegewebe erfordert. MMP-2 unterscheidet sich von anderen MMPs, da seine Aktivität durch Metalloproteasen moduliert wird, die als TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloproteases) und MMP vom Typ 1 bezeichnet werden (Korhmann et at. 2009)
Mechanismus bei der HirnmetastasierungBearbeiten
Das Gehirn ist ein einzigartiges Organ für die Metastasierung, da die Brusttumorzellen die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren müssen, um Mikrometastasen zu bilden.
CD44Edit
CD44 (ein Zelloberflächen-Transmembran-Glykoprotein) ist ein Rezeptor für Hyaluronsäure, der an der Zelladhäsion durch Bindung an spezifische extrazelluläre Matrixkomponenten beteiligt ist. Ein vorgeschlagener Mechanismus für die Funktion von CD44 ist die Regulierung der Adhäsion von zirkulierenden Krebszellen im Gehirn an das Endothel an der sekundären Stelle mit Hilfe eines Hyaluronatmatrix-Liganden oder durch seine zytoplasmatischen Anheftungen an Aktin-assoziierte Proteine der Merlin/Ezrin/Radixin/Moesin-Familie.
Sialyltransferase (Glykosylierungsmodifikationen von Gangliosiden)
Die Sialylierung an der Zelloberfläche wurde mit Zell-Zell-Interaktionen in Verbindung gebracht, und die Überexpression einer Sialyltransferase im Gehirn von Brustkrebszellen ist ein Mechanismus, der die Rolle der Zelloberflächenglykosylierung bei organspezifischen metastatischen Interaktionen hervorhebt. Die Metastasierung von Brustkrebs ins Gehirn beinhaltet Mediatoren der Extravasation durch nicht-fenestrierte Kapillaren, ergänzt durch spezifische Verstärker der BHS-Überquerung und der Hirnkolonisation.
Saatgut-und-Boden-Hypothese
Die „Saatgut-und-Boden“-Hypothese besagt, dass bestimmte Organe Metastasen einer Krebsart beherbergen, indem sie deren Wachstum besser stimulieren als andere Krebsarten. Diese Wechselwirkung ist dynamisch und wechselseitig, da die Krebszellen die Umgebung, auf die sie treffen, verändern. Tumorembolus = Samen und Zielorgan = Boden.