NICHTPSYCHOGENISCHE GEWICHTSSTÖRUNGEN
Bei 1-5% der Frauen steht die Amenorrhoe im Zusammenhang mit ihrem Körpergewicht.86 Amenorrhoe tritt auf, wenn Frauen 10-15% ihres normalen Körpergewichts verlieren.87 Die absolute Körpermasse oder der Fettgehalt ist jedoch nicht so wichtig für den Eisprung wie die Energiebilanz. Die Energiebilanz beinhaltet die Menge der Energiezufuhr und die Menge des Energieverbrauchs. In einer Studie mit Nicht-Sportlern wurden 43 % anovulatorisch, als sie begannen, aggressiv zu trainieren.88 Diese Patientinnen hatten einen schnellen Anstieg des Energieverbrauchs, der mit einem Gewichtsverlust einherging. Bei trainierten Sportlern sind die Cortisol- und CRH-Spiegel erhöht, was eine Suppression von GnRH und eine anschließende Abnahme von LH zur Folge hat, was zu einer Anovulation führt.89 Ähnliche Abnahmen von LH werden bei Gewichtsabnahme beobachtet, die sich bei Gewichtszunahme wieder auflösen.88, 90 Der Zustand der Gonadotropin-Suppression, der bei Frauen mit negativer Energiebilanz auftritt, führt zu einer Hypoöstrogenämie und erhöht das Risiko einer verminderten Knochendichte.91 Dieser niedrige Östrogenzustand wird auch durch das Vorhandensein einer vaginalen Atrophie bei nicht anorektisch unterernährten Frauen deutlich.92
Die andere gewichtsbedingte anovulatorische Erkrankung ist die Adipositas. Adipositas hat in den USA derzeit epidemische Ausmaße mit einer Prävalenz von 21% der Bevölkerung, die jährlich um 1-6% zunimmt.87 Im Gegensatz zu unterernährten Patientinnen haben adipöse Patientinnen einen Zustand des Energieüberschusses. Meistens ist die Adipositas eine Folge eines sitzenden Lebensstils, aber auch die Genetik kann eine Rolle spielen. Die Anovulation bei Adipositas resultiert aus einem Überschuss an Androgenen und Östrogenen, der zu einem Rückgang des Progesterons führt.93 Auch die LH-Pulsamplitude ist vermindert.94 Fettgewebe ist hochgradig metabolisch aktiv und produziert 50 % des prämenopausalen Testosterons.87 Zu den weiteren metabolischen Veränderungen, die bei Adipositas zu beobachten sind, gehören ein vermindertes Sexualhormon-bindendes Globulin, FSH, Prolaktin und Cortisol.93 Estron wird durch periphere Umwandlung in Fettzellen signifikant erhöht. Zusätzlich zur Anovulation haben adipöse Patientinnen ein erhöhtes Risiko für Spontanabort und IVF-Versagen und benötigen höhere Dosen von Clomifencitrat und Gonadotropinen.87 Ein moderater Gewichtsverlust von 10 % des Körpergewichts erhöht die Ovulationsrate. Die bariatrische Chirurgie hat sich ebenfalls als erfolgreich bei der Verbesserung der Ovulation erwiesen.95 Die verbesserte Ovulation nach einem Magenbypass ist direkt proportional zur Höhe des postoperativen Gewichtsverlustes.
ROLLE DES LEPTINS BEI DER ANOVULATION
Leptin ist ein Protein, das von Fettzellen produziert wird und als Hormon auf der Reproduktionsachse wirkt.96 Die Serumspiegel von Leptin schwanken mit dem Essen und sind Indikatoren für die Energiespeicher. Die Fortpflanzung erfordert Energie und Leptin wirkt als Signal an die HPO-Achse, wenn ausreichend Energie für den Eisprung vorhanden ist.97 Leptin-Rezeptoren wurden in verschiedenen endokrinen Geweben gefunden, darunter im Hypothalamus, im Hypophysenvorderlappen, in den Granulosa- und Thekazellen und in den interstitiellen Zellen des Ovars. Insulin und Östrogen stimulieren die Leptinproduktion, während Androgene die Produktion verringern.
Die Auswirkungen von Leptin auf Hormone der HPO-Achse variieren mit verschiedenen physiologischen Zuständen. Die GnRH-Pulsatilität wird indirekt über afferente Interneuronen des Hypothalamus als Reaktion auf Leptin erhöht.98 Die LH-Freisetzung wird direkt stimuliert, ebenso die FSH-Freisetzung in geringerem Maße.97 Da Leptin ein Indikator für die Energieverfügbarkeit ist, ist es verständlich, dass die Leptinspiegel bei Hungerzuständen wie Anorexie und Untergewicht niedrig sind. Dies ist auch bei hypothalamischer Amenorrhoe der Fall. Folglich wird die Ovulation durch das Fehlen der Leptin-Stimulation der GnRH-Freisetzung gehemmt. Die exogene Verabreichung von Leptin erhöht die LH-Pulsfrequenz bei diesen Patientinnen unabhängig von der Körpermasse.99 Umgekehrt sind bei Adipositas und PCOS die Leptinspiegel signifikant erhöht.97, 100 Sehr hohe Leptinspiegel antagonisieren Faktoren, die an der LH- und FSH-Freisetzung beteiligt sind, und unterdrücken die Östradiolproduktion, wodurch die Ovulation verhindert wird.97 Leptin wirkt als regulatorisches Hormon und verringert die Ovulation unter Bedingungen eines extremen Energieungleichgewichts. Die Rolle von Leptin bei der Diagnose und Behandlung der Anovulation wird noch untersucht.
PSEUDO-OVULATION/LUTEINIZED UNRUPTURED FOLLICLE
Das LUF-Syndrom (luteinized unruptured follicle syndrome) kann eine seltene Ursache für eine vorübergehende Anovulation sein und wurde mit der Einnahme von NSAIDs in Verbindung gebracht.101 Prostaglandine sind wichtig für die Follikelruptur und den Eisprung. Indomethacin, ein NSAID, löste in 50-100 % der Fälle eine LUF aus. Die Fertilität kehrt nach Absetzen der NSAIDs zurück. Aufgrund der niedrigen Rezidivraten waren die Fertilitätsraten zwischen Patientinnen mit LUF und Kontrollen ähnlich. Aufgrund der hohen Prävalenz und der vorübergehenden Natur geht man derzeit davon aus, dass LUF keine wirkliche Ursache für Unfruchtbarkeit ist.
Ovarialtumore
Neoplasmen des Ovars können durch mehrere Mechanismen eine Anovulation verursachen. Tumore im Eierstock können das Stroma stören und die normale Freisetzung von Eizellen vermindern.102 Einige nichthormonsezernierende Tumore setzen zusätzliche Substanzen frei, die die Androgenproduktion erhöhen. Dieses überschüssige Androgen wird in den peripheren Geweben durch Aromatase in Östrogen umgewandelt, das den Eisprung verhindert. Ovarialtumore können auch Hormone produzieren.103 Abnormale Gonadotropinspiegel stören den normalen Ovulationszyklus und verhindern den Eisprung.
PRIMÄRISCHE OVARIENSCHWÄCHE
Menopause ist das Ausbleiben der Menstruation für mehr als 1 Jahr, was das Ende der Ovarialfunktion bedeutet. Das durchschnittliche Alter der Menopause liegt bei 50 Jahren.104 Der Verlust der Ovarialfunktion resultiert aus der Verarmung der Follikel und kann daher mit einer Anovulation verwechselt werden. Primäre Ovarialinsuffizienz (POI) ist die Erschöpfung der Follikelreserve vor dem 40. Lebensjahr.105 Dies kann entweder auf das Fehlen von Follikeln oder auf eine abnorme Ovarialfunktion zurückzuführen sein.106 POI tritt bei etwa 1 % aller Frauen auf.107 Meistens ist POI spontan und die Ursache ist unbekannt. POI wird hier besprochen, weil das Syndrom in einigen Fällen vorübergehend ist, mit daraus resultierender Ovarialfunktion, und weil POI von anderen Ursachen der Anovulation unterschieden werden muss.
Die am meisten akzeptierte Definition von POI ist eine desorganisierte Menstruation oder Anovulation für mehr als 4 Monate vor dem Alter von 40 Jahren.105 Eingeschlossen sind Serum-FSH-Messungen im menopausalen Bereich bei zwei Gelegenheiten, die mehr als 1 Monat auseinander liegen. Patientinnen mit POI haben einen niedrigen Östrogenspiegel, oft schon in jungen Jahren, und eine Hormonsubstitution ist wichtig für die Knochen- und Herz-Kreislauf-Gesundheit.108 Der Begriff POI hat den begrenzteren Begriff „vorzeitige Ovarialinsuffizienz“ ersetzt, weil dieses Syndrom als Kontinuum auftritt und eine kleine Anzahl von Patientinnen nach der Diagnose von POI schwanger werden kann.105
Verschiedene Anomalien in der Ovarialfunktion können POI verursachen. Mutationen im Gen, das für den FSH-Rezeptor kodiert, verhindern die Bindung von FSH an den Signalrezeptor.75 FSH wird für die Follikelreifung und die Östrogenproduktion benötigt, folglich haben diese Patientinnen Anovulation und Hypoöstrogenämie. Diese Rezeptor-Genmutationen werden aufgrund der effektiven Blockierung der FSH-Aktivität als inaktivierende Mutationen bezeichnet.109 Aktivierende Genmutationen kommen ebenfalls vor. Diese Mutationen zeigen eine erhöhte Funktion des FSH-Rezeptors, der oft andere Liganden bindet.110 Die FSH-Rezeptorfunktion kann auch durch Autoantikörper, die Rezeptorstellen binden, beeinträchtigt werden.76
Ein Zustand, der früher Savage-Syndrom oder ovarielle Resistenz genannt wurde, ist durch Anovulation mit erhöhtem FSH und einem normalen Karyotyp gekennzeichnet. Die Ovarien weisen aufgrund der fehlenden FSH-Stimulation multiple Primordialfollikel auf. Im Gegensatz zu FSH-Rezeptor-Mutationen wurden bei Patientinnen mit Savage-Syndrom erfolgreiche Schwangerschaften mit Hormonersatz erreicht.111 Aktuelle Studien haben die ovarielle Resistenz auf molekularer Ebene untersucht und damit die Existenz des Savage-Syndroms als eigenständige Störung in Frage gestellt.
Autoantikörper wurden mit POI und 33-61 % der ungeklärten Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht.111, 112 Das autoimmune polyglanduläre Syndrom (APS) ist eine Erkrankung mit Autoantikörpern, die mehrere Systeme betreffen.111 Es wurden drei Typen identifiziert, wobei APS Typ 1 die höchste Korrelation mit POI aufweist. Es wurde festgestellt, dass Autoantikörper Gonadotropinrezeptoren binden, was zu Anovulation führt. Die Addison-Krankheit hat die bekannteste Assoziation mit autoimmuner Ovarialinsuffizienz.113 POI tritt bei 10-20 % der Patienten mit autoimmuner Nebenniereninsuffizienz auf.114 Autoantikörper, die sich gegen Nebennierenzellen richten, richten sich auch gegen Thekazellen und steroidproduzierende Zellen, was zu Anovulation führt. Virusinfektionen wie Mumps verursachen Oophoritis und POI.115 Das Ausmaß der Ovarialfunktion hängt vom Alter ab, in dem die Patientin dem Myxovirus ausgesetzt war.
Eine fehlende Follikelentwicklung führt ebenfalls zu POI und ist meist auf genetische Anomalien zurückzuführen. Diese Patientinnen haben „Streifen-Ovarien“ aufgrund des frühen Verlusts von Follikeln in utero oder vor Beginn der Pubertät. Reine gonadale Dysgenesie, auch XXGD genannt, ist ein schlecht verstandener Zustand.116 Die Ätiologie dieser genetischen Anomalie ist nicht bekannt, aber das Auftreten wurde mit Blutsverwandtschaft in Verbindung gebracht. Diese autosomal rezessiv vererbte Störung ist mit einer geschätzten Inzidenz von 1:8300 selten. Andere Genmutationen umfassen FOXL2 und NR5A1.117, 118 Eine FOXL2-Mutation ist mit dem Blepharophimose/Pptosis/Epicanthus inversus (BPE)-Syndrom Typ 1 assoziiert.117 Mutationen im FOXL2-Gen produzieren abnormale Proteine an der Forkhead-Domäne, was zu einer abnormen Signaltransduktion führt. Die Inaktivierung von NR5A1 verursacht eine Ovarialhypoplasie.118 DIA-, ZFT- und XIST-Genmutationen sind ebenfalls mit POI verbunden.119, 120
Rasche Follikelatresie führt zu POI mit variablem Beginn. Der häufigste Gendefekt ist das Turner-Syndrom. Diese Patienten haben eine schnelle Follikelatresie vor dem Beginn der Pubertät, was zu „Streak-Ovarien“ führt.106 Weil die Atresie schnell ist und anfangs Follikel in den Eierstöcken vorhanden sind, erreichen 20-30% dieser Patienten eine spontane Pubertät. Von dieser Gruppe werden 5-10 % vor dem vollständigen Verlust der Follikel fruchtbar sein. Es gibt Berichte über erfolgreiche Schwangerschaften mit Spendereiern bei Patientinnen mit Turner-Syndrom. Patientinnen mit früher Ovarialinsuffizienz sollten eine Hormonsubstitution erhalten, um einen Verlust der Knochendichte zu verhindern.
Die FMR1-Genmutation ist mit einer beschleunigten Follikelatresie und dem fragilen X-Syndrom assoziiert.121 Die Mutation tritt bei 2 % der spontanen 46,XX-POI und 14 % der spontanen 46,XX-POI mit einer Familienanamnese auf.105 Zusätzlich haben 13-25% der Träger des fragilen X-Syndroms POI.119 Da die FMR1-Mutation häufig bei POI auftritt und weil die X-chromosomale Erkrankung ein Risiko für mentale Retardierung bei Männern birgt, sollte bei der Untersuchung eines nicht-syndromalen Patienten mit POI auf diese Genmutation geachtet werden. Galaktokämie ist eine weitere genetische Störung mit einem hohen Risiko für POI.122 POI wurde auch durch die Exposition gegenüber chemischen Lösungsmitteln verursacht, die 2-Brompropan enthalten.123 Diese Exposition führte zu einem Stillstand der Follikelentwicklung mit Erholung der Ovarialfunktion und Schwangerschaft bei zwei Patientinnen.
Systemische Anovulation
AKUTE UND CHRONISCHE ERKRANKUNGEN
Chronische Anovulation wird bei Krankheit und Stress durch chronische Krankheiten beobachtet.124 Dies resultiert entweder aus dem erkrankten Organsystem, das den reproduktiven Hormonspiegel verändert, oder aus erhöhten Stresshormonen, die die HPO-Achse beeinflussen, wie oben erwähnt. Bei systemischen Erkrankungen sind die Zytokine erhöht, was die reproduktionshormonproduzierenden Organe direkt hemmen kann.125 Wenn sich der Gesundheitszustand verbessert, nimmt die reproduktive Funktion oft wieder zu. Bei vielen chronischen Erkrankungen kann sich jedoch eine Schwangerschaft negativ auf die Gesundheit des Patienten auswirken, wenn die Fruchtbarkeit zurückkehrt.
Nierenerkrankung
Eine frühe Niereninsuffizienz führt zu einer verminderten Fruchtbarkeit und einer geringen Libido. Bei Kindern ist der Beginn der Pubertät verzögert.126 Mit der Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz kommt es zu einer Anovulation. Die LH-Pulsfrequenz nimmt ab, was zu einem Verlust des LH-Schubs und einer nachfolgenden Anovulation führt. Das LH-FSH-Verhältnis ist leicht erhöht, aber die LH-Antwort auf GnRH-Stimulation ist verzögert. Eine Hyperprolaktinämie wird häufig aufgrund der erhöhten Prolaktinsekretion und der verminderten renalen Clearance beobachtet. Die Menstruation setzt mit Dialyse oder Nierentransplantation wieder ein.124 Ein Eisprung wird bei 82,1 % der Patientinnen nach einer Nierentransplantation beobachtet.126
LEBERKRANKHEIT
Die Auswirkung einer Lebererkrankung auf die Fruchtbarkeit hängt vom Alter des Beginns und der Ätiologie ab. Kinder mit einer Lebererkrankung haben im Durchschnitt eine um 1,1 Jahre verzögerte Pubertät.126 Die volle sexuelle Entwicklung kehrt innerhalb von 3 Jahren nach der Transplantation zurück. Gonadotropin-Messungen sind bei viraler Hepatitis normal, jedoch wird eine Anovulation beobachtet. Es kommt zu einer Hyperöstrogenämie durch Aromatisierung schwacher Androgene aus dem portalen Kreislauf, so dass die Ovulation verhindert wird. Frauen mit alkoholischer Hepatitis haben eine frühe Menopause. Bei Alkoholikerinnen im Alter von 20-40 Jahren ist die Anzahl der Follikel vermindert und es sind keine Corpora lutea zu sehen. Zirrhose ist mit Adipositas assoziiert und folglich können die Östrogenspiegel durch periphere Umwandlung erhöht sein.124
Sekundäre Amenorrhoe tritt bei 50 % der Frauen mit Lebererkrankung im Endstadium (ESLD) auf.126 Menstruationsunregelmäßigkeiten sind oft die präsentierenden Beschwerden, die zur Diagnose einer Lebererkrankung führen. Bei prämenopausalen Patientinnen mit ESLD sind die Gonadotropinspiegel sowie Östrogen und Testosteron vermindert. Diese Patienten sprechen nicht gut auf GnRH-Stimulation oder Clomiphencitrat an. Nach einer Lebertransplantation setzen bei 95 % der Patientinnen unter 45 Jahren die Menstruationen wieder ein. Die Unfruchtbarkeit in dieser Population liegt bei 25-50% nach der Transplantation.
Schilddrüsenerkrankung
Schilddrüsenerkrankungen sind eine häufige Ursache für Zyklusunregelmäßigkeiten. Oligomenorrhoe und Amenorrhoe treten bei 58 % der Patienten mit Hyperthyreose auf.127 Anovulation tritt bei schwerer unbehandelter Erkrankung auf. Die Gonadotropine sind bei Hyperthyreose erhöht, ebenso das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG). Die Erhöhung von SHBG führt zu einem Anstieg des Gesamttestosterons. Hypothyreose zeigt sich mit Menorrhagie. Die Anovulation resultiert aus einem erhöhten schilddrüsenstimulierenden Hormon, das als Freisetzungsfaktor für Prolaktin wirkt, und ein erhöhter Prolaktinspiegel trägt wiederum zur Anovulation bei, wie zuvor beschrieben.
Nebennierenerkrankung
Nebennierenhormone sind an der Regulation des Eisprungs beteiligt. Bei einer erworbenen Nebenniereninsuffizienz können Autoantikörper auch FSH-Rezeptoren blockieren.113 Eine angeborene Nebennierenhyperplasie ist mit einer verzögerten Pubertät und Amenorrhoe assoziiert.128 Glukokortikoide sind vermindert und androgene Vorstufen sind erhöht. Follikel sind in den Eierstöcken vorhanden, aber der Eisprung findet wegen der überhöhten Androgenspiegel nicht statt.
HIV
Ovulationsstudien bei HIV sind widersprüchlich. Patienten mit HIV sind mehreren Medikamenten ausgesetzt und haben oft begleitende Infektionen. Einige Studien zeigen, dass die Anovulation bei HIV-positiven Frauen mit der Normalbevölkerung korreliert. Andere Studien berichten von einer Verschlechterung der Ovarialfunktion bei verminderter CD4-Zellzahl.2 Der Konsens besagt, dass es derzeit keinen Unterschied in der Ovulationsrate bei HIV-positiven Frauen im Vergleich zu nicht-infizierten Frauen gibt.