Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (Stadium IV) hat sich trotz der Herausforderungen weiter verbessert. Die Chemotherapie wird weniger häufig eingesetzt, da wirksamere Medikamente entwickelt wurden, darunter Immuntherapien und BRAF- und MEK-Inhibitoren.
Die Monotherapie mit Dacarbazin (DTIC) führt nur noch zu einer Ansprechrate von 10-15%. Zwei Kombinationsschemata, die früher häufig bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eingesetzt wurden, sind Cisplatin, Vinblastin und DTIC (CVD) und das Dartmouth-Schema, das aus Cisplatin, DTIC, Carmustin und Tamoxifen besteht. Eine Meta-Analyse ergab jedoch, dass die Stärke der Evidenz die Zugabe von Tamoxifen zu kombinierten Chemotherapieschemata nicht unterstützt. Aufgrund der erhöhten Toxizität wird es heute nicht mehr eingesetzt.
Dacarbazin
Dacarbazin war das erste Medikament, das von der US Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassen wurde. In den ersten Studien mit Dacarbazin lag die Gesamtansprechrate bei 22 %, ohne Einfluss auf das Überleben. In einer Phase-III-Studie mit Dacarbazin im Vergleich zu Temozolomid lag die Ansprechrate bei 12 % bzw. 13 %. Aufgrund dieser Studie und der einfacheren Verabreichung von Temozolomid im Vergleich zu Dacarbazin (oral versus intravenös) bevorzugen die meisten Onkologen Temozolomid als Erstlinien-Chemotherapeutikum beim Melanom.
Interleukin 2
Das zweite von der FDA zugelassene Medikament zur Behandlung des metastasierten Melanoms war Interleukin-2 (IL-2), ein rekombinantes Hormon des Immunsystems, das ursprünglich als T-Zell-abgeleiteter Wachstumsfaktor beschrieben und als Lymphokin-aktivierte Zellkiller-Therapie eingesetzt wurde.
Eine gepoolte Analyse von 270 Patienten, die mit einem hochdosierten IL-2-Bolus (600.000-720.000 Einheiten/kg alle 8 Stunden über 5 Tage) behandelt wurden, ergab eine objektive Ansprechrate von 16 % (komplettes Ansprechen von 6 %) mit dem besten Ansprechen bei Patienten mit Weichteil- und Lungenmetastasen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 11,4 Monate.
Die Behandlung war ziemlich toxisch, wobei einige Patienten Unterstützung auf der Intensivstation benötigten. Zu den häufigsten Toxizitäten gehörten Hypotonie (45 %), Erbrechen (37 %), Diarrhö (32 %) und Oligurie (39 %). Daher wird diese Therapie nur in Zentren angeboten, die über entsprechend geschultes Personal und Einrichtungen verfügen. Um sich für eine IL-2-Therapie zu qualifizieren, müssen die Patienten normale Ergebnisse bei Lungenfunktionstests, Hirnbildgebung und Herzbelastungstests sowie eine ausreichende Nieren- und Leberfunktion aufweisen.
Carboplatin und Paclitaxel
Carboplatin und Paclitaxel wurden in zwei kleinen Phase-II-Studien getestet, und in Kombination mit Sorafenib betrug die Ansprechrate 11-17 %. Diese Kombination wird in der klinischen Praxis manchmal eingesetzt, da sie weniger toxisch ist als Dacarbazin und auch als Zweit- oder Drittlinientherapie verwendet wird.
Eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie von Hauschild et al. ergab jedoch, dass die Zugabe von Sorafenib zu Carboplatin und Paclitaxel das Ergebnis bei Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder IV nicht verbesserte; diese Forscher empfehlen, diese Kombination bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nicht als Zweitlinientherapie einzusetzen.
Behandlung von Melanomen mit BRAF-Mutationen
BRAF-Mutationen sind bei 60 % der Melanome vorhanden. Der Nachweis dieser Mutation ist wichtig, bevor eine Behandlung bei einem Melanom-Patienten begonnen wird. In einer multizentrischen Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie wurden 32 Patienten mit metastasiertem Melanom, die eine BRAF-Mutation hatten, mit Vemurafenib (PLX4032) behandelt. Zwei Patienten hatten ein komplettes Ansprechen und 24 ein partielles Ansprechen.
Die Erstlinienbehandlung von Patienten mit BRAF-V600-Wildtyp oder Mutation-positivem, inoperablem oder metastasiertem Melanom erfolgt mit Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab.
Vemurafenib (Zelboraf) wurde im August 2011 von der FDA zugelassen. Es ist ein Inhibitor einiger mutierter Formen der BRAF-Serin-Threonin-Kinase, einschließlich BRAF -V600E. Dieser Wirkstoff ist für die Behandlung von inoperablen oder metastasierten Melanomen mit BRAF-V600-Mutation indiziert, die mit dem cobas 4800 BRAF-V600-Mutationstest (Roche Molecular Systems) nachgewiesen wurde. Vemurafenib wurde nicht bei Wildtyp-BRAF-Melanomen untersucht.
Im Mai 2013 erteilte die FDA die Zulassung für Dabrafenib (Taflinar), einen BRAF-Inhibitor aus der gleichen Klasse wie Vemurafenib, für Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E-Mutation, die durch den THxID BRAF-Mutationstest bestätigt wurde. In einer multizentrischen, offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie verbesserte die Behandlung mit Dabrafenib das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom im Vergleich zu Dacarbazin signifikant (5,1 vs. 2,7 mo).
Die Ergebnisse der Phase-III-Studie für den BRAF-Inhibitor Vemurafenib beinhalteten eine 63%ige relative Reduktion des Sterberisikos sowie eine 74%ige relative Reduktion des Risikos einer Tumorprogression bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Melanom mit der BRAF-V600E-Mutation im Vergleich zu Dacarbazin.
Darüber hinaus lag die Gesamtüberlebensrate nach 6 Monaten in der Vemurafenib-Gruppe bei 84%, gegenüber 64% in der Dacarbazin-Gruppe. Trotz der kurzen Nachbeobachtungszeit sind diese Ergebnisse von großer klinischer Bedeutung, da von den bereits erwähnten 40-60% der kutanen Melanome mit BRAF-Mutationen etwa 90% die BRAF V600E-Mutation aufweisen. Darüber hinaus wurde bei vier von zehn Patienten mit der BRAF-V600K-Mutation ein Ansprechen auf Vemurafenib festgestellt, was auf eine Sensitivität dieser Mutationsvariante gegenüber Vemurafenib hinweist.
Vemurafenib wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei kutane Ereignisse (Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom oder beides; alle wurden mit einer einfachen Exzision behandelt), Arthralgie, Müdigkeit und Photosensibilität die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren; solche Ereignisse führten bei 38 % der Patienten zu einer Dosisänderung oder -unterbrechung. Bei Dacarbazin traten vor allem Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Neutropenie auf und führten bei 16 % der Patienten zu einer Dosisänderung oder -unterbrechung.
Dabrafenib konnte in einer multizentrischen, offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Dacarbazin signifikant verbessern (5,1 vs. 2,7 Monate).
Trametinib (Mekinist) ist ein Mitogen-aktivierter, extrazellulär signalregulierter Kinase (MEK)-Inhibitor, der im Mai 2013 von der FDA für inoperable oder metastasierte Melanome mit BRAF V600E- oder V600K-Mutationen, die durch den THxID BRAF-Mutationstest bestätigt wurden, zugelassen wurde. Die Zulassung basierte auf einer offenen Phase-III-Studie, in der das mediane progressionsfreie Überleben unter Trametinib 4,8 Monate betrug im Vergleich zu 1,5 Monaten bei Patienten, die Dacarbazin oder Paclitaxel erhielten. Nach 6 Monaten betrug die Rate des Gesamtüberlebens trotz Crossover 81 % in der Trametinib-Gruppe und 67 % in der Chemotherapie-Gruppe (Hazard Ratio für Tod, 0,54; 95 % Konfidenzintervall , 0,32 bis 0,92).
Im Januar 2014 erteilte die FDA die Zulassung für Trametinib in Kombination mit Dabrafenib zur Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF V600E- oder V600K-Mutationen. Die Zulassung basierte auf dem Nachweis der Ansprechrate und der medianen Dauer des Ansprechens in einer Phase-I/II-Studie. Das mediane progressionsfreie Überleben in der Kombinationsgruppe mit 150 mg/2 mg betrug 9,4 Monate im Vergleich zu 5,8 Monaten in der Dabrafenib-Monotherapiegruppe (Hazard Ratio für Progression oder Tod, 0,39; 95% CI, 0,25 bis 0,62). Die Rate des kompletten oder partiellen Ansprechens unter der Kombinationstherapie lag bei 76 % im Vergleich zu 54 % unter der Monotherapie. Eine Verbesserung der krankheitsbezogenen Symptome oder des Gesamtüberlebens konnte für diese Kombination nicht nachgewiesen werden.
Im November 2015 hat die FDA Cobimetinib, einen MEK1- und MEK2-Inhibitor, für inoperable oder metastasierte Melanome bei Patienten mit einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation in Kombination mit Vemurafenib zugelassen. Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie coBRIM bei 495 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, in der das mediane progressionsfreie Überleben unter Cobimetinib plus Vemurafenib länger war als unter der Vemurafenib-Monotherapie (12,3 vs. 7,2 Monate; Hazard Ratio, 0,58; 95% Konfidenzintervall, 0,46 – 0,72). Außerdem war die objektive Ansprechrate mit der Kombination höher als mit Vemurafenib allein (70 % vs. 50 %; P < 0,0001).
Die Kombination aus Binimetinib (Mektovi), einem MEK-Inhibitor, plus Encorafenib (Braftovi), einem BRAF-Inhibitor, wurde im Juni 2018 von der FDA für Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation zugelassen. Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie COLUMBUS, die zeigte, dass die Kombination das mediane progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Vemurafenib allein verdoppelte (14,9 Monate versus 7,3 Monate (P< 0,0001).
Behandlung des BRAF-V600-Wildtyp-Melanoms
Die erste Wahl der Erstlinienbehandlung für Patienten mit BRAF-V600-Wildtyp, inoperablem oder metastasiertem Melanom ist Nivolumab plus Ipilimumab.
Nivolumab (Opdivo), ein weiterer PD-1-Inhibitor, erhielt im Dezember 2014 eine beschleunigte Zulassung bei inoperablem oder metastasiertem Melanom und Fortschreiten der Erkrankung nach einer Ipilimumab-Behandlung und, falls BRAF-V600-Mutation positiv, einem BRAF-Inhibitor. Die Zulassung basierte auf Zwischenergebnissen einer randomisierten klinischen Studie bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom, die nach Ipilimumab fortgeschritten waren. Die Zwischenanalyse bestätigte ein objektives Ansprechen bei 38 der ersten 120 mit Nivolumab behandelten Patienten (31,7 %; 95 % Konfidenzintervall 23,5-40,8) gegenüber fünf von 47 Patienten, die eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes erhielten (10,6 %; KI, 3,5-23,1).
Die Zulassung von Nivolumab als Monotherapie erfolgte im November 2015 auf Basis der Daten der randomisierten Phase-3-Studie CheckMate-066, die Nivolumab-Monotherapie mit Dacarbazin in der Erstlinienbehandlung von 418 Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-Wildtyp-Melanom verglich. In einer Zwischenanalyse zeigte Nivolumab ein überlegenes Gesamtüberleben, was der primäre Endpunkt war. Die Gesamtüberlebensrate nach 1 Jahr betrug 72,9% (95% CI, 65,5 bis 78,9) in der Nivolumab-Gruppe gegenüber 42,1% (95% CI, 33,0 bis 50,9) in der Dacarbazin-Gruppe.
Ein signifikanter Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben wurde in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zur Dacarbazin-Gruppe beobachtet (Hazard Ratio für Tod, 0,42; 99,79% CI, 0,25 bis 0,73; P< 0,001). Auch das mediane progressionsfreie Überleben war bei den mit Nivolumab behandelten Patienten im Vergleich zu Dacarbazin verbessert (5,1 vs. 2,2 Monate; HR, 0,43; P < 0,001).
Die FDA hat das Kombinationsschema aus Nivolumab plus Ipilimumab am 30. September 2015 bei zuvor unbehandelten Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom vom BRAF-V600-Wildtyp zugelassen. Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen der Phase-2-Studie CheckMate-069. Von den 142 eingeschlossenen Patienten hatten 109 sowohl ein BRAF-Wildtyp- als auch ein BRAF-Mutations-positives Melanom. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) bei den Patienten. Bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, die mit dem Kombinationsschema behandelt wurden, betrug die Gesamtansprechrate 61 % (95 % KI: 48-71) im Vergleich zu 11 % (95 % KI: 3-25) bei Patienten, die eine Ipilimumab-Monotherapie erhielten (P < 0,001).
Zusätzliche Analysen zeigten, dass bei 22 % der Patienten ein komplettes Ansprechen beobachtet wurde. Ein partielles Ansprechen wurde bei 43 % der Kombinationsgruppe und bei 11 % der Ipilimumab-Monotherapiegruppe beobachtet. In der Kombinationsgruppe war das Risiko einer Progression im Vergleich zu Ipilimumab allein um 60% reduziert (HR=0,40; 95% CI: 0,22-0,71; P < 0,002). Das mediane PFS betrug 8,9 Monate mit der Kombination (95%-KI: 7,0, NA) und 4,7 Monate mit Ipilimumab allein (95%-KI: 2,8-5,3).
In Pharmakovigilanzstudien trat Myokarditis bei 0,27 % der mit der Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab behandelten Patienten auf. Johnson et al. berichteten über eine tödliche Myokarditis bei zwei Patienten mit Melanom, die mit Ipilimumab und Nivolumab behandelt wurden. Beide Patienten entwickelten eine Myositis mit Rhabdomyolyse, eine früh progrediente und refraktäre kardiale elektrische Instabilität und eine Myokarditis mit einem robusten Vorhandensein von T-Zell- und Makrophagen-Infiltraten.
Im Januar 2016 wurde die Indikation für Nivolumab auf das mutationspositive Melanom erweitert, wodurch Nivolumab unabhängig vom BRAF-Status wirksam ist.
Pembrolizumab
Das programmierte Zelltod-1-Protein (PD-1) und das verwandte Zielprotein PD-Ligand 1 (PD-L1) werden unter normalen Bedingungen auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen exprimiert. Die PD-L1/PD-1-Interaktion hemmt die Immunaktivierung und reduziert die zytotoxische Aktivität von T-Zellen, wenn diese gebunden sind. Diese negative Rückkopplungsschleife ist wesentlich für die Aufrechterhaltung normaler Immunantworten und begrenzt die T-Zell-Aktivität zum Schutz normaler Zellen während chronischer Entzündungen. Tumorzellen können die T-Zell-vermittelte Zytotoxizität umgehen, indem sie PD-L1 auf dem Tumor selbst oder auf Tumor-infiltrierenden Immunzellen exprimieren, was zu einer Hemmung der immunvermittelten Abtötung von Tumorzellen führt.
Im September 2014 erteilte die FDA eine beschleunigte Zulassung für Pembrolizumab (Keytruda). Pembrolizumab ist der erste monoklonale Antikörper zur Hemmung von PD-1. Er war ursprünglich für inoperable oder metastasierte Melanome und ein Fortschreiten der Erkrankung nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, einem BRAF-Inhibitor indiziert. Die Zulassung basierte auf Daten einer Studie, in der bei etwa 24 % der Patienten eine Tumorschrumpfung beobachtet wurde.
Im Dezember 2015 erteilte die FDA die Zulassung für Pembrolizumab als Erstlinientherapie beim inoperablen oder metastasierten Melanom. Die Zulassung basierte auf der Phase-3-Studie KEYNOTE-006. Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wurden randomisiert und erhielten entweder Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder alle 3 Wochen oder 4 Dosen Ipilimumab (3 mg/kg alle 3 Wochen). Das progressionsfreie Überleben betrug in den Pembrolizumab-Gruppen 47,3 % bzw. 46,4 % und 26,5 % für Ipilimumab. Man beachte, dass in der Studie eine höhere Dosis von Pembrolizumab verwendet wurde als die von der FDA zugelassene Dosis, die 2 mg/kg alle 3 Wochen beträgt.
Ipilimumab
Ipilimumab ist ein Inhibitor des cytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Proteins 4 (CTLA-4). Es handelt sich um einen humanisierten Antikörper, der auf einen herunterregulierenden Rezeptor auf aktivierten T-Zellen gerichtet ist. Der vorgeschlagene Wirkmechanismus ist die Hemmung der T-Zell-Inaktivierung, die eine Expansion der natürlich entwickelten melanom-spezifischen zytotoxischen T-Zellen ermöglicht.
Ipilimumab hat bei Patienten mit metastasiertem Melanom bemerkenswerte Erfolge gezeigt. Klinische Studien zur Monotherapie und in Kombination mit anderen Immuntherapien und Impfstoffen sind abgeschlossen oder werden derzeit durchgeführt. Ipilimumab wurde im März 2011 von der FDA für inoperable oder metastasierte Melanome zugelassen. Im Juli 2017 wurde Ipilimumab bei Jugendlichen ab 12 Jahren zur Behandlung von inoperablem oder metastasiertem Melanom zugelassen.
Hodi et al. berichteten über ein verbessertes Überleben mit Ipilimumab bei Patienten mit metastasiertem Melanom. In einer Phase-III-Studie wurden 676 Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder IV, deren Erkrankung während der Therapie der metastasierten Erkrankung fortgeschritten war, in einem Verhältnis von 3:1:1 randomisiert Ipilimumab plus einem Glykoprotein-100 (gp100)-Peptid-Impfstoff, Ipilimumab oder gp100 allein zugewiesen. Ipilimumab wurde in einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht und wurde mit oder ohne gp100 alle 3 Wochen für bis zu 4 Behandlungen verabreicht; anschließend sollten die Patienten eine Reinduktionstherapie erhalten.
Das mediane Gesamtüberleben betrug 10 Monate bei den Patienten, die Ipilimumab plus gp100 erhielten, im Vergleich zu 6,4 Monaten bei denen, die gp100 allein erhielten. Es gab keinen Unterschied im Überleben im anderen Ipilimumab-Arm im Vergleich zum Ipilimumab plus gp100-Arm. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde Ipilimumab als Behandlung für das metastasierte Melanom zugelassen.
In einer Phase-3-Studie mit Ipilimumab und Dacarbazin im Vergleich zu Dacarbazin und Placebo war die Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Melanom im Ipilimumab-Arm um 2 Monate (11 Mo. vs. 9 Mo.) verbessert; allerdings hatten diese Patienten mehr Toxizität der Grade 3 und 4.
In der MDX010-20-Studie untersuchten die Forscher immunbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) bei 676 Patienten, die zuvor wegen eines metastasierten Melanoms behandelt worden waren und die nach dem Zufallsprinzip einem der folgenden drei Behandlungsschemata zugewiesen wurden (in einem Verhältnis von 3:1:1): (1) Ipilimumab plus gp100; (2) Ipilimumab plus Placebo; oder (3) gp100 plus Placebo. Die meisten immunbezogenen SARs traten innerhalb von 12 Wochen nach der ersten Verabreichung auf und klangen typischerweise innerhalb von 6-8 Wochen ab. Bei weniger als 10 % der Patienten, die eine Ipilimumab-Behandlung erhielten, trat mehr als 70 Tage nach der letzten Medikamentendosis eine immunbedingte AE auf, und alle diese AEs waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die meisten immunbedingten AEs, sogar Grad-3/4-Ereignisse, ließen sich mit Überwachung und frühzeitiger Kortikosteroid-Therapie leicht in den Griff bekommen; nur 5 Patienten benötigten Infliximab wegen gastrointestinaler AEs, und alle 5 verbesserten sich anschließend.
Die FDA hat das Kombinationsschema aus Nivolumab plus Ipilimumab am 30. September 2015 bei zuvor unbehandelten Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom vom BRAF-V600-Wildtyp zugelassen. Darüber hinaus ist es für die adjuvante Behandlung von Patienten mit kutanem Melanom mit pathologischem Befall regionaler Lymphknoten >1 mm indiziert, die sich einer vollständigen Resektion, einschließlich vollständiger Lymphadenektomie, unterzogen haben.
Der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms hat sich über Monotherapien hinaus zu Kombinationsstrategien entwickelt. Dieser Kombinationsansatz führt zu Ansprechraten von etwa 60 % und einem überlegenen progressionsfreien Überleben im Vergleich zur Ipilimumab-Monotherapie (median 11,5 versus 2,9 Monate).
Ipilimumab ist auch in der adjuvanten Einstellung zugelassen. Siehe Adjuvante Therapie, oben.
Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
Nivolumab und Ipilimumab haben eine komplementäre Aktivität beim metastasierten Melanom. In der CheckMate 067-Studie, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-3-Studie an 945 zuvor unbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom, führte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab allein zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben als Ipilimumab allein; bei den Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren war die Kombinationstherapie effektiver als einer der beiden Wirkstoffe allein.
Bei der 5-Jahres-Nachbeobachtung der CheckMate 067-Patienten lag das Gesamtüberleben in der Nivolumab-plus-Ipilimumab-Gruppe bei 52 %, verglichen mit 44 % in der Nivolumab-Gruppe und 26 % in der Ipilimumab-Gruppe. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Nivolumab-plus-Ipilimumab-Gruppe mehr als 60,0 Monate (Median nicht erreicht), in der Nivolumab-Gruppe 36,9 Monate und in der Ipilimumab-Gruppe 19,9 Monate. Die Hazard Ratios für den Tod betrugen 0,52 bei Nivolumab plus Ipilimumab vs. Ipilimumab und 0,63 bei Nivolumab vs. Ipilimumab.97 In den aktuellen Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network wird Nivolumab plus Ipilimumab als eine der bevorzugten Erstlinien-Therapieoptionen für inoperable oder maligne Melanome aufgeführt.
Externe Bestrahlung
Das Gehirn ist ein häufiger Ort der Metastasierung beim malignen Melanom. Hirnmetastasen sind mit einer schlechten Prognose verbunden. Das Management von Hirnmetastasen kann aufgrund des schnellen Fortschreitens der Erkrankung und der Resistenz gegenüber konventionellen Therapien schwierig sein. Die stereotaktische Radiochirurgie wird zunehmend bei Patienten mit einer begrenzten Anzahl von Metastasen eingesetzt; sie ist weniger invasiv als die Kraniotomie. Die Bestrahlung mit externen Strahlen allein scheint bei der Linderung der Symptome wirksam zu sein. Chemotherapie allein ist relativ unwirksam, obwohl die Kombination von Chemotherapie mit externer Bestrahlung untersucht wird.
KIT-Inhibitor-Therapie
In einer multizentrischen Phase-II-Studie war die zielgerichtete Therapie mit Imatinib eine wirksame Behandlungsoption bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die Mutationen oder Amplifikationen des KIT-Proto-Onkogens aufwiesen. Von 50 Patienten mit Melanomen, die an akralen, mukosalen oder chronisch sonnengeschädigten Stellen entstanden und KIT-Veränderungen aufwiesen, wurden 24 auswertbare Patienten mit KIT -mutiertem (n = 8), KIT -amplifiziertem Melanom (n = 11) oder beidem (n = 5) mit Imatinib behandelt. Sieben dieser 24 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen auf die Therapie, wobei das Ansprechen bei fünf Patienten durch nachfolgende bildgebende Untersuchungen bestätigt wurde, was einer bestätigten Ansprechrate von insgesamt 21 % entspricht.
Diese Ergebnisse verstärken ähnliche Befunde in zwei früheren Studien.
Impfstoffe
Eine Phase-III-Studie ergab, dass eine Peptid-Impfung weder das rezidivfreie Überleben noch das Gesamtüberleben bei Patienten mit reseziertem Hochrisiko-Melanom signifikant verbessert. In zwei kleinen Phase-I-Studien erzeugten personalisierte Behandlungsimpfstoffe für das Melanom jedoch eine robuste Immunantwort und halfen möglicherweise, Rezidive zu verhindern. In den Studien identifizierten die Forscher genetische Mutationen, die spezifisch für den Tumor eines jeden Patienten sind, sowie die Neoantigene, die mit diesen Mutationen assoziiert sind. Anschließend produzierten sie einen peptidbasierten DNA- oder RNA-Impfstoff, der auf eine Reihe dieser Neoantigene abzielte.