Nebenwirkungen
Erfahrungen aus klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Medikaments beobachtet wurden, nicht direkt mit der Häufigkeit in den klinischen Studien eines anderen Medikaments verglichen werden und entspricht möglicherweise nicht der Häufigkeit, die in der Praxis beobachtet wird.
Da MALARONE Atovaquon und Proguanilhydrochlorid enthält, sind die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen, die mit jeder der beiden Substanzen verbunden sind, zu erwarten. Die niedrigeren prophylaktischen Dosen von MALARONE wurden besser vertragen als die höheren Behandlungsdosen.
Prophylaxe von P. falciparum Malaria
In 3 klinischen Studien (2 davon placebokontrolliert) erhielten 381 Erwachsene (Durchschnittsalter 31 Jahre) MALARONE zur Prophylaxe von Malaria; die Mehrheit der Erwachsenen war schwarz (90%) und 79% waren männlich. In einer klinischen Studie zur Prophylaxe von Malaria erhielten 125 pädiatrische Patienten (Durchschnittsalter 9 Jahre) MALARONE; alle Probanden waren schwarz und 52 % waren männlich. Die bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen, die als therapiebedingt angesehen wurden, traten in allen Studien in ähnlichen Anteilen bei Probanden auf, die MALARONE oder Placebo erhielten. Die Prophylaxe mit MALARONE wurde aufgrund einer behandlungsbedingten Nebenwirkung bei 3 von 381 (0,8 %) erwachsenen und 0 von 125 pädiatrischen Patienten vorzeitig abgebrochen.
In einer placebokontrollierten Studie zur Malariaprophylaxe mit MALARONE, an der 330 pädiatrische Patienten (im Alter von 4 bis 14 Jahren) in Gabun, einem Malaria-Endemiegebiet, teilnahmen, stimmte das Sicherheitsprofil von MALARONE mit dem überein, das in früheren Prophylaxestudien bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet wurde.
Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse mit MALARONE waren Bauchschmerzen (13 %), Kopfschmerzen (13 %) und Husten (10 %). Bauchschmerzen (13% vs. 8%) und Erbrechen (5% vs. 3%) wurden unter MALARONE häufiger berichtet als unter Placebo. Kein Patient brach die Studie aufgrund einer unerwünschten Erfahrung mit MALARONE ab. Während dieser Studie wurden keine weiteren Labordaten erhoben.
Nicht-immune Reisende, die ein Malaria-Endemiegebiet besuchten, erhielten MALARONE (n = 1.004) zur Prophylaxe von Malaria in 2 aktiv-kontrollierten klinischen Studien. In einer Studie (n = 493) lag das Durchschnittsalter der Probanden bei 33 Jahren und 53 % waren männlich; 90 % der Probanden waren weiß, 6 % der Probanden waren schwarz und die übrigen gehörten anderen Rassen/ethnischen Gruppen an. In der anderen Studie (n = 511) lag das Durchschnittsalter der Probanden bei 36 Jahren, 51 % waren weiblich und die Mehrheit der Probanden (97 %) war weiß. Unerwünschte Wirkungen traten bei einem ähnlichen oder geringeren Anteil der Probanden auf, die MALARONE erhielten, als bei den aktiven Vergleichsmedikamenten (Tabelle 3).Weniger neuropsychiatrische Nebenwirkungen traten bei Probanden auf, die MALARONE erhielten, als bei Mefloquin. Bei Probanden, die MALARON erhielten, traten weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auf als bei Chloroquin/Proguanil. Im Vergleich zu den aktiven Vergleichsmedikamenten traten bei Probanden, die MALARON erhielten, insgesamt weniger unerwünschte Ereignisse auf, die auf die prophylaktische Therapie zurückzuführen waren (Tabelle 3). Die Prophylaxe mit MALARONE wurde bei 7 von 1.004 Reisenden aufgrund einer behandlungsbedingten Nebenwirkung vorzeitig abgebrochen.
Tabelle 3: Unerwünschte Erfahrungen in aktiv-kontrollierten klinischen Studien mit MALARONE zur Prophylaxe von P. falciparum Malaria
| Prozent der Probanden mit unerwünschten Erfahrungena (Prozent der Probanden mit unerwünschten Erfahrungen, die auf die Therapie zurückzuführen sind) | ||||||
| Studie 1 | Studie 2 | |||||
| MALARONE n = 493 (28 Tage)b |
Mefloquin n = 483 (53 Tage)b |
MALARONE n = 511 (26 Tage)b |
Chlorquin plus Proguanil n = 511 (49 Tage)b |
|||
| Durchfall | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) | ||
| Übelkeit | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) | ||
| Bauchschmerzen | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) | ||
| Kopfschmerzen | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) | ||
| Träume | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) | ||
| Schlaflosigkeit | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) | ||
| Fieber | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) | ||
| Schwindel | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) | ||
| Erbrechen | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) | ||
| Orale Geschwüre | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) | ||
| Pruritus | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) | ||
| Sehschwierigkeiten | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | |||
| Depression | << 1) | 5 (4) | << 1) | 1 ( < 1) | Angst | 1 ( < 1) | 5 (4) | << 1) | 1 ( < 1) | Nachteilige Erfahrungen | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
| Ein neuropsychiatrisches Ereignis | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) | ||
| Ein GI Ereignis | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) | ||
| aNebenwirkungen, die während der Einnahme des Studienmedikaments auftraten. bMittlere Dauer der Einnahme basierend auf den empfohlenen Dosierungsschemata. |
||||||
In einer dritten aktiv-kontrollierten Studie wurde MALARONE (n = 110) mit Chloroquin/Proguanil (n = 111) zur Prophylaxe von Malaria bei 221 nicht-immunen pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) verglichen. Die mittlere Dauer der Exposition betrug 23 Tage für MALARONE, 46 Tage für Chloroquin und 43 Tage für Proguanil, was die unterschiedlichen empfohlenen Dosierungsschemata für diese Produkte widerspiegelt. Weniger Patienten, die mit MALARONE behandelt wurden, berichteten über Bauchschmerzen (2% vs. 7%) oder Übelkeit ( < 1% vs. 7%) als Kinder, die Chloroquin/Proguanil erhielten. Orale Ulzerationen (2 % vs. 2 %), lebhafte Träume (2 % vs. < 1 %) und verschwommenes Sehen (0 % vs. 2 %) traten bei einem ähnlichen Anteil der Patienten auf, die entweder MALARONE oder Chloroquin/Proguanil erhielten. Zwei Patienten brachen die Prophylaxe mit Chloroquin/Proguanil aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab, während keiner der Patienten, die MALARONE erhielten, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrach.
Behandlung der akuten, unkomplizierten P. falciparum Malaria
In 7 kontrollierten Studien erhielten 436 Jugendliche und Erwachsene MALARONE zur Behandlung der akuten, unkomplizierten P. falciparum Malaria.
Das Durchschnittsalter der Probanden lag zwischen 26 und 29 Jahren; 79% der Probanden waren männlich. In diesen Studien wurden 48 % der Probanden als andere rassische/ethnische Gruppen klassifiziert, hauptsächlich Asiaten; 42 % der Probanden waren schwarz und die restlichen Probanden waren weiß. Zuordenbare unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten auftraten, waren Bauchschmerzen (17 %), Übelkeit (12 %), Erbrechen (12 %), Kopfschmerzen (10 %), Durchfall (8 %), Asthenie (8 %), Anorexie (5 %) und Schwindel (5 %).Die Behandlung wurde aufgrund einer unerwünschten Wirkung bei 4 von 436 (0.Die Behandlung wurde bei 4 von 436 (0,9 %) Jugendlichen und Erwachsenen, die mit MALARONE behandelt wurden, aufgrund einer unerwünschten Erfahrung vorzeitig abgebrochen.
In 2 kontrollierten Studien erhielten 116 pädiatrische Patienten (mit einem Gewicht von 11 bis 40 kg) (Durchschnittsalter 7 Jahre) MALARONE zur Behandlung von Malaria.
Die Mehrheit der Probanden war schwarz (72 %); 28 % gehörten anderen Rassen/ethnischen Gruppen an, hauptsächlich Asiaten. Zuordenbare unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten auftraten, waren Erbrechen (10 %) und Pruritus (6 %). Erbrechen trat bei 43 von 319 (13 %) pädiatrischen Patienten auf, die keine symptomatische Malaria hatten, aber in einer klinischen Studie Behandlungsdosen von MALARONE für 3 Tage erhielten. Das Design dieser klinischen Studie verlangte, dass jeder Patient, der erbrochen hat, aus der Studie herausgenommen wird. Unter den pädiatrischen Patienten mit symptomatischer Malaria, die mit MALARONE behandelt wurden, wurde die Behandlung bei 1 von 116 (0,9 %) aufgrund einer Nebenwirkung vorzeitig abgebrochen.
In einer Studie mit 100 pädiatrischen Patienten (5 bis < 11 kg Körpergewicht), die MALARONE zur Behandlung von unkomplizierter P.falciparum-Malaria erhielten, trat nur Durchfall (6 %) bei ≥ 5 % der Patienten als eine auf MALARONE zurückzuführende Nebenwirkung auf. Bei 3 Patienten (3 %) wurde die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Erfahrung vorzeitig abgebrochen.
Die in den klinischen Studien berichteten Anomalien bei Labortests beschränkten sich auf Erhöhungen der Transaminasen bei Malariapatienten, die mit MALARONE behandelt wurden. Die Häufigkeit dieser Anomalien variierte erheblich zwischen den Behandlungsstudien und wurde in den randomisierten Teilen der Prophylaxestudien nicht beobachtet.
Eine aktiv-kontrollierte Studie untersuchte die Behandlung von Malaria bei thailändischen Erwachsenen (n = 182); das Durchschnittsalter der Probanden betrug 26 Jahre (Bereich 15 bis 63 Jahre); 80 % der Probanden waren männlich. Frühe Erhöhungen von ALT und AST traten häufiger bei Patienten auf, die mit MALARONE (n = 91) behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit einer aktiven Kontrolle, Mefloquin (n = 91), behandelt wurden. Am Tag 7 betrugen die Raten erhöhter ALT- und AST-Werte unter MALARONE und Mefloquin (bei Patienten, die normale Ausgangswerte dieser klinischen Laborparameter aufwiesen) 26,7 % bzw. 15,6 % für ALT und 16,9 % bzw. 8,6 % für AST. Am 14. Tag dieser 28-tägigen Studie glich sich die Häufigkeit der Transaminasenerhöhungen in den beiden Gruppen an.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Zusätzlich zu den unerwünschten Ereignissen, die in den klinischen Studien berichtet wurden, wurden die folgenden Ereignisse während der Anwendung vonMALARONE nach der Markteinführung festgestellt. Da sie freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet wurden, können keine Schätzungen der Häufigkeit vorgenommen werden. Diese Ereignisse wurden aufgrund einer Kombination aus ihrer Schwere, der Häufigkeit der Meldungen oder eines möglichen kausalen Zusammenhangs mit MALARONE zur Aufnahme ausgewählt.
Blut- und Lymphsystemstörungen: Neutropenie und Anämie. Panzytopenie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die mit Proguanil behandelt werden.
Immunsystemstörungen: Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Urtikaria, und Vaskulitis.
Nervöse Systemstörungen: Krampfanfälle und psychotische Ereignisse (z. B. Halluzinationen); ein kausaler Zusammenhang ist jedoch nicht nachgewiesen.
Gastrointestinale Störungen: Stomatitis.
Hepatobiliäre Störungen: Erhöhte Leber-Labortests, Hepatitis, Cholestase; Leberversagen, das eine Transplantation erfordert, wurde berichtet.
Haut- und Unterhautgewebserkrankungen: Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag, Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom.
Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Malarone (Atovaquon und Proguanil Hcl)