2006-2010: Karriereanfänge und The VS.Edit
Macklemore und Ryan Lewis lernten sich 2006 kennen. Lewis arbeitete einige Jahre als Fotograf für Macklemores Promotion und sie wurden bald gute Freunde. Lewis produzierte fortan für Macklemore und die beiden arbeiteten schließlich Vollzeit als titelgebendes Duo. Im Jahr 2008 formalisierten sie die Zusammenarbeit als Duo und traten beim Bumbershoot, beim Sasquatch Music Festival im The Gorge Amphitheatre und beim Outside Lands Music Festival in San Francisco auf. Im Jahr 2009 veröffentlichten sie ihr erstes Extended Play, die VS. EP. Letztere erreichte Platz 7 in den iTunes Hip Hop Charts. Im Dezember 2009 veröffentlichten sie außerdem „Irish Celebration“ als Vorgeschmack auf die Veröffentlichung der The VS. EP. Im März 2010 veröffentlichte das Duo einen kostenlosen Download, „Stay At Home Dad“, ein Track, der es nicht ganz in die VS. Im Oktober 2010 veröffentlichten sie die VS. Redux EP. Macklemore und Lewis nutzten seine Erfahrungen mit Drogenmissbrauch als Inspiration für den von der Kritik gefeierten Song „Otherside“, der den gleichnamigen Song der Red Hot Chili Peppers sampelt.
2011-14: Durchbruch mit The HeistEdit
Im Jahr 2011 veröffentlichten sie die Single „My Oh My“ als Tribut an den kürzlich verstorbenen Broadcaster der Seattle Mariners, Dave Niehaus, über den in den Medien von Seattle ausführlich berichtet wurde. Am 8. April 2011 performten sie den Song beim 2011 Mariners Opening Day vor einer ausverkauften Menge von fast 48.000 Zuschauern. „Wings“ wurde am 21. Januar 2011 veröffentlicht und stieg in den Billboard Bubbling Under Hot 100 Singles auf Platz 12 ein, gefolgt von „Can’t Hold Us“ featuring Ray Dalton am 16. August 2011. „Can’t Hold Us“ wurde schließlich am 18. Mai 2013 die zweite Nummer 1 des Duos in den Billboard Hot 100 und hielt sich dort für 5 Wochen. Im Februar 2011 starteten sie eine Mehr-Städte-Tournee in Pullman, Washington, die drei ausverkaufte Shows in der Showbox at the Market, einem Musiklokal in Seattle, beinhaltete. Im selben Jahr trat der Rapper bei mehreren US-Musikfestivals auf, darunter Bumbershoot, Outside Lands, Lollapalooza, Rock the Bells, SoundSet, Sasquatch und Bonnaroo. Sein Album The Heist wurde im Oktober 2012 veröffentlicht. Zuvor veröffentlichte Singles „My Oh My“, „Wings“ und „Can’t Hold Us“ wurden angekündigt, auf dem Album enthalten zu sein – ebenso wie der Song „Make the Money“. „Can’t Hold Us“ wurde im Juni 2012 als Soundtrack für einen Miller-Bier-Werbespot in Großbritannien und Irland verwendet, was die Bekanntheit von Macklemore und Ryan Lewis in Europa erhöhte.
„Same Love“ wurde am 18. Juli 2012 veröffentlicht und erreichte später Platz 11 der Billboard Hot 100. Die Songs „White Walls“ featuring ScHoolboy Q und „Jimmy Iovine“ featuring Ab-Soul wurden bestätigt, auf dem Album enthalten zu sein. „Thrift Shop“ wurde am 27. August 2012 veröffentlicht und erreichte in 24 Charts weltweit Platz 1, darunter sechs Wochen lang die Spitze der Billboard Hot 100, was ihnen ihren ersten Nummer-1-Hit in den USA bescherte. The Heist debütierte in den US Billboard 200 auf Platz 2 der Woche vom 27. Oktober 2012 und verkaufte sich über 78.000 Mal. Am 30. Oktober 2012 traten Macklemore und Lewis in der „The Ellen DeGeneres Show“ auf und performten dort ihre Single „Same Love“ und dann noch einmal am 18. Januar 2013 mit ihrer Single „Thrift Shop“, die sie zuvor am 11. Dezember 2012 in der Late Night with Jimmy Fallon gesungen hatten. „The Heist World Tour“ begann im August 2012, um The Heist zu promoten. Am 8. Oktober 2013 veröffentlichten sie ihre fünfte und letzte Single aus The Heist, „White Walls“, die auf Platz 15 der Billboard Hot 100 einstieg. Am 26. Januar 2014 sangen sie „Same Love“ bei den 56th Annual Grammy Awards, wo Queen Latifah die Ehegelübde für 33 Paare verlas, die die Gänge säumten. „Dies ist ein Liebeslied, nicht für einige von uns, sondern für alle von uns“, sagte sie, gefolgt von einem Auftritt von Madonna, die „Open Your Heart“ sang.
2015-2017: This Unruly Mess I’ve Made und HiatusEdit
Im Januar 2015 kündigte Macklemore via Twitter an, dass das zweite Studioalbum des Duos irgendwann in der zweiten Jahreshälfte erscheinen würde. Am 5. August 2015 veröffentlichte Macklemore einen Song als kostenlosen Download mit dem Titel „Growing Up (Sloane’s Song)“, in dem Ed Sheeran mitwirkte. Am 27. August 2015 veröffentlichte das Duo „Downtown“, die erste Single aus ihrem kommenden zweiten Studioalbum, die sie bei den MTV Video Music Awards 2015 am 30. August vorstellten. Die Single stieg auf Platz 12 der Billboard Hot 100 Charts ein. Am 22. November 2015 stellten Macklemore und Ryan Lewis den Song „Kevin“ bei den American Music Awards mit Leon Bridges vor. Am 22. Januar 2016 veröffentlichte das Duo „White Privilege II“, die zweite Promo-Single von This Unruly Mess I’ve Made. „Spoons“ wurde als dritte Promo-Single am 14. Februar 2016 veröffentlicht. „Buckshot“ & „Kevin“ wurden als vierte und fünfte Promo-Single am 23. Februar 2016 veröffentlicht. „Dance Off“ wurde als zweite Single aus dem Album am 25. Februar 2016 veröffentlicht. Ihr neues Album, This Unruly Mess I’ve Made, wurde am 26. Februar 2016 veröffentlicht. Es stieg auf Platz 4 der Billboard 200 ein.
Am 15. Juni 2017 gab Macklemore über sein offizielles Instagram bekannt, dass das Duo eine Pause einlegt.