非生理的体重変化
1～5%の女性では、無月経が体重に関係しています。86 無月経は、女性が通常の体重の10～15%を失うと起こります。 エネルギーバランスとは、エネルギーの供給量と使用量のことです。 非スポーツ選手を対象とした研究では、積極的な運動を開始すると43%が無排卵になりました88。これらの患者は、体重減少を伴うエネルギー消費量の急激な増加が見られました。 トレーニングを受けたアスリートでは、コルチゾールとCRHレベルが上昇し、GnRHが抑制され、それに伴いLHが減少して無排卵となります89。 この低エストロゲン状態は、非無酸素性栄養失調の女性で膣萎縮が見られることからもわかります92
もう一つの体重に関連した無排卵状態は肥満です。 肥満は現在、米国で流行しており、人口の21％の有病率が毎年1〜6％ずつ増加しています。 肥満はほとんどの場合、座りっぱなしのライフスタイルの結果ですが、遺伝が関与している場合もあります。 肥満における無排卵は、アンドロゲンとエストロゲンの過剰によりプロゲステロンが減少することに起因しています。 無排卵に加えて、肥満患者は自然流産や体外受精の失敗のリスクが高く、より高用量のクエン酸クロミフェンやゴナドトロピンを必要とします87。
レプチンの役割
レプチンは脂肪細胞で作られるタンパク質で、生殖軸のホルモンとして作用します。 生殖にはエネルギーが必要であり、レプチンは、排卵に十分なエネルギーがあるときに、HPO軸へのシグナルとして作用します97。レプチン受容体は、視床下部、下垂体前葉、顆粒膜細胞、テカ細胞、卵巣の間質細胞など、いくつかの内分泌組織で見つかっています。 インスリンやエストロゲンはレプチンの産生を促進し、アンドロゲンはレプチンの産生を減少させます。
レプチンのHPO軸のホルモンに対する作用は、生理学的な状態によって異なります。 視床下部の求心性介在ニューロンを介して間接的にGnRHのパルス性が増加します。98 LHの放出は直接的に刺激され、FSHはより少量ですが刺激されます。 これは視床下部性無月経にも見られます。 その結果、レプチンによるGnRH放出の刺激がないため、排卵が抑制されます。 レプチンを外因性に投与すると、これらの患者では体重とは無関係にLHパルス頻度が増加します。99 逆に、肥満やPCOSではレプチンレベルが著しく上昇します。97, 100 非常に高いレベルのレプチンは、LHおよびFSHの放出に関与する因子に拮抗し、エストラジオールの産生を抑制して排卵を妨げます。 無排卵の診断と治療におけるレプチンの役割はまだ研究されていません。
PSEUDO-OVULATION/LUTEINIZED UNRUPTURED FOLLICLE
黄体化未破裂卵胞症候群（LUF）は、一過性の無排卵のまれな原因となる可能性があり、NSAID使用との関連が指摘されています101。 プロスタグランジンは卵胞の破裂と排卵に重要です。NSAIDの一種であるインドメタシンは、50～100％の確率でLUFを引き起こします。 NSAID の使用を中止すると受胎能力は回復します。 再発率が低いため、LUF患者と対照群との間で受胎率は同程度でした。
卵巣腫瘍
卵巣の新生物はいくつかのメカニズムで無排卵を引き起こします。 卵巣にできた腫瘍は間質を破壊し、正常な卵子の放出を減少させます。 この過剰なアンドロゲンは、末梢組織のアロマターゼによってエストロゲンに変換され、排卵を妨げます。 また、卵巣腫瘍はホルモンを分泌することもあります。
ゴナドトロピンの濃度が異常になると、正常な排卵サイクルが乱れ、排卵ができなくなります。
更年期障害とは、1年以上月経が止まった状態で、卵巣の機能が完了したことを意味します。 閉経の平均年齢は50歳です。卵巣機能の喪失は卵胞の減少に起因するため、無排卵と間違われることがあります。 原発性卵巣機能不全（POI）とは、40歳以前に卵胞予備能が枯渇することです105 これは、卵胞が存在しないか、卵巣機能に異常があるかのいずれかが原因です106 POIは全女性の約1％に見られます107 POIの多くは自然発生的で、原因は不明です。
POIの最も受け入れられている定義は、40歳以前の4ヵ月以上にわたる無秩序な月経または無排卵です。
POIには、1ヵ月以上離れた2回の血清FSH測定値が閉経期範囲にあることが含まれます。 105
卵巣機能のいくつかの異常がPOIを引き起こす可能性があります。 FSH は卵胞の成熟とエストロゲンの産生に必要であるため、これらの患者は無排卵と低エストロゲン血症を示します。 このような受容体遺伝子の変異は、FSHの活性を効果的に阻害することから、不活性化変異と呼ばれています109。 また、活性化遺伝子の変異では、FSH受容体の機能が亢進し、他のリガンドと結合することが多くなります110。76
以前、Savage症候群（卵巣抵抗性）と呼ばれていた疾患は、FSHの上昇を伴う無排卵で、核型は正常です。 卵巣には、FSHの刺激がないために複数の原始卵胞が見られます。 FSH受容体変異とは異なり、サベージ症候群の患者はホルモン補充によって妊娠に成功しています。
自己抗体はPOIと関連しており、原因不明の不妊症の33-61%を占めています111。 自己免疫性多腺症候群（APS）は、複数のシステムに影響を及ぼす自己抗体を持つ疾患です。111 3つのタイプが確認されており、POIとの相関性が最も高いのはAPSタイプ1です。 自己抗体はゴナドトロピン受容体と結合し、無排卵を引き起こすことがわかっています。 副腎細胞を標的とする自己抗体は、副腎細胞やステロイド産生細胞も標的とし、無排卵につながります。 副腎細胞を標的とした自己抗体は、卵丘細胞やステロイド産生細胞を標的とし、無排卵を引き起こします114。おたふくかぜなどのウイルス感染は卵巣炎やPOIを引き起こします115。 このような患者は、子宮内や思春期の開始前に卵胞が早期に失われるため、「筋状卵巣」を持っています。 この遺伝子異常の原因は明らかになっていませんが、血縁関係との関連が指摘されています。 この常染色体劣性の疾患はまれで、推定発生率は1:8300とされています。 117, 118 FOXL2遺伝子の変異は、眼瞼下垂症／眼瞼下垂症／眼瞼下垂症症候群（BPE）1型と関連しています。117 FOXL2遺伝子の変異は、フォークヘッドドメイン上に異常なタンパク質を生成し、シグナル伝達に異常をきたします。 118 DIA、ZFT、XIST遺伝子の変異もPOIに関連しています。119, 120
急速卵胞閉鎖症では、様々な発症のPOIが生じます。 最も一般的な遺伝的欠陥はターナー症候群です。 これらの患者は、思春期が始まる前に卵胞が急速に閉鎖され、”ストリーク卵巣 “となります。106、閉鎖速度が速く、卵胞が最初に卵巣に存在するため、これらの患者の20-30％は自然に思春期を迎えます。 このグループのうち、5〜10％は卵胞が完全に消失する前に妊娠可能となります。 ターナー症候群の患者さんがドナー卵子を用いて妊娠に成功したという報告もあります。
FMR1遺伝子の変異は、卵胞閉鎖促進や脆弱性X症候群と関連しています。121 この変異は、自然発生的な46,XX POIの2%と、家族歴のある自然発生的な46,XX POIの14%に見られます。 119 FMR1 変異は POI に頻繁に発生し、X 連鎖の状態では男性に精神遅滞のリスクがあるため、POI の非症候性患者の検査では、この遺伝子変異をスクリーニングする必要があります。 ガラクト血症は、POI のリスクが高いもうひとつの遺伝子疾患である122 。
全身性無排卵
急性および慢性疾患
慢性的な無排卵は、病気や慢性疾患によるストレスで見られます。 全身疾患では、サイトカインが上昇し、生殖ホルモンを分泌する器官を直接阻害します125。
腎不全
初期の腎不全では、生殖能力が低下し、性欲も低下します。 126 慢性腎不全になると無排卵になります。 LHパルスの頻度が減少し、LHサージが消失して無排卵になります。 LH/FSH比はわずかに増加しますが、GnRH刺激に対するLH反応は遅れます。 プロラクチンの分泌が増加し、腎クリアランスが低下するため、高プロラクチン血症がしばしば見られます。 透析や腎移植を受けると月経が再開します。124 腎移植後の患者の82.1%に排卵が見られます126。 肝臓病の子供は、平均して1.1年思春期が遅れます。126 移植後3年以内に完全な性的発達が戻ります。 ウイルス性肝炎では、ゴナドトロピンの測定値は正常ですが、無排卵が見られます。 門脈循環からの弱いアンドロゲンの芳香族化により高エストロゲン血症が起こり、その結果、排卵が妨げられます。 アルコール性肝炎の女性は閉経が早い。 20～40歳のアルコール依存症患者では、卵胞数の減少が見られ、排卵体が見られません。 肝硬変は肥満と関連しており、その結果、エストロゲンレベルが末梢変換により上昇する可能性がある124
第二次無月経は、末期肝疾患（ESLD）の女性の50％に見られる126。 閉経前のESLD患者では、ゴナドトロピンレベルが低下し、エストロゲンとテストステロンも低下します。 これらの患者は、GnRH刺激やクエン酸クロミフェンにあまり反応しません。 肝移植後、45歳以下の患者の95％が月経を再開する。
甲状腺疾患
甲状腺疾患は月経周期不順の一般的な原因である。 乏しい月経と無月経が甲状腺機能亢進症患者の58%に見られます127。 甲状腺機能亢進症では、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)と同様にゴナドトロピンが上昇する。 SHBGの上昇は、総テストステロンの増加につながる。 甲状腺機能低下症では、月経困難症が見られます。 無排卵は、プロラクチンの放出因子として働く甲状腺刺激ホルモンの上昇に起因し、プロラクチンの上昇は、前述のように無排卵の原因となります。
ADRENAL DISEASE
副腎皮質ホルモンは排卵の調節に関与しています。 先天性副腎過形成は思春期の遅れや無月経と関連しています。128 グルココルチコイドが減少し、アンドロゲン前駆体が増加します。 128 グルココルチコイドが減少し、アンドロゲン前駆体が増加します。卵巣に卵胞が存在しますが、アンドロゲンが過剰なために排卵が起こりません。
HIV
HIVにおける排卵の研究は矛盾しています。 HIV患者は複数の薬剤に曝されており、しばしば感染症を併発しています。 いくつかの研究では、HIV陽性女性の無排卵は通常の人と相関しています。 2 現在、HIV陽性女性の排卵率は非感染女性と比べて差がないというのがコンセンサスです。