血管石灰化は、進行した動脈硬化病変でしばしば遭遇し、加齢の一般的な結果である。 冠動脈の石灰化は、冠動脈の動脈硬化性プラークの負荷、心筋梗塞のリスクの増加、およびプラークの不安定性と正の相関があるとされている。 慢性腎臓病（CKD）患者の冠動脈石灰化は、年齢を一致させた健常者に比べて2～5倍多いとされています。 血管石灰化は、CKD患者の心血管疾患死亡率の強力な予後因子です。 血管石灰化は、長い間、動脈硬化と炎症の受動的、退行的、終末的なプロセスであると考えられてきた。 しかし、最近では、オステオポンチン、マトリックスGlaタンパク質（MGP）、オステオカルシンなどの骨基質タンパク質が石灰化した動脈硬化病巣に発現していること、ビタミンD3や副甲状腺ホルモン関連タンパク質などのカルシウム調節ホルモンが、培養大動脈平滑筋細胞を用いたin vitroの血管石灰化モデルにおいて血管石灰化を制御していることが明らかになっている。 これらの知見は、血管石灰化が骨形成と同様に活発に制御されているプロセスであること、また、骨関連タンパク質が血管石灰化の発生に関与している可能性を示唆している。 CKDにおける血管石灰化の病因はよくわかっておらず、ほとんど多因子性である。 CKD患者では、高血圧、高脂血症、糖尿病などの伝統的な危険因子と尿毒症特有の危険因子の両方が血管石灰化と関連していることがいくつかの研究で明らかになっている。 進行性CKD患者の多くは、高リン酸血症を発症します。 リン酸塩濃度の上昇は、CKD患者における石灰化の進展と心血管死亡率の重要な危険因子です。 したがって、血管石灰化の重要な調節因子は無機リン酸塩レベルであるという仮説が立てられた。 この仮説を検証するために、我々はヒト平滑筋細胞（HSMC）の無機リン酸濃度に対する反応を調べた。 その結果、無機リン酸は、ナトリウム依存性リン酸トランスポーターのメカニズムを介して、HSMCの石灰化を直接制御することがわかった。 リン酸塩処理後には、α-アクチンやSM-22αなどの平滑筋系マーカーが失われ、同時にcbfa-1やオステオカルシンなどの骨形成マーカーが増加した。 リン酸塩の上昇は、石灰化を起こしやすい表現型の変化をHSMCに直接促す可能性があり、高リン血症条件下で血管が石灰化する現象を新たに説明することができる。 さらに、MGP、β-グルコシダーゼ、フェツインA、オステオプロテジェリンなどの石灰化抑制分子が、マウスの突然変異解析によって同定された。 これらの分子を欠損させた変異マウスでは、心血管の石灰化が促進されることから、特定の分子が血管の石灰化を抑制する上で通常重要であることが示された。 これらの結果は、リン酸などの誘導物質とMGPやフェツインAなどの抑制物質のバランスが、病的な状況下で石灰化が起こるかどうかをコントロールしている可能性を示唆している。