Credit: Daria Kirpach
2016年、世界保健機関（WHO）は、成人の脳腫瘍の主流であるグリオーマの分類について、新たなアプローチを発表しました。 以前のWHOのガイドラインのように、主に腫瘍内の細胞の外観に基づいて診断を下すのではなく、更新された基準では、腫瘍のゲノムの分析に依存しています。
WHOのスキームでは、神経膠腫の人を2つの遺伝子変化の存在に応じて診断グループに分類しています。 1つは、細胞がエネルギーを生産するのを助ける酵素であるイソクエン酸脱水素酵素（IDH）をコードするファミリーに属する遺伝子の突然変異です。 もう1つは、ゲノム上の特定の2つの部分が失われる「共欠失」と呼ばれる現象である。
「神経膠腫は、分子遺伝学的診断が患者の治療に大きな変化をもたらした好例です」と語るのは、ミネソタ州ロチェスターにあるメイヨー・クリニックのがん遺伝学者、ロバート・ジェンキンス氏。 “
多くの大規模なゲノム配列研究のおかげで、脳腫瘍の遺伝子に関する知識は、実際には2つの診断上の変化をはるかに超えています。 グリオーマでは何百もの遺伝子の変異が確認されています。 現在、課題となっているのは、これらの変化を引き起こす生物学的メカニズムを解明すること、どの変化が予後や治療への反応に影響を与えるのか、どのように影響を与えるのかを理解すること、そして、なぜ変化が特定のパターンで発生しやすいのかを解明することです。 “テキサス州ヒューストンにあるベイラー医科大学のがん生物学者、ベンジャミン・デニエンは、「突然変異を分類するだけでは十分ではありません」と言います。 “と、テキサス州ヒューストンにあるベイラー医科大学のがん生物学者、ベンジャミン・デニーン氏は言います。
犯人の特定
腫瘍のサブタイプの分子解析が可能になる前から、神経腫瘍学者は、乏突起膠腫と呼ばれるタイプの神経膠腫の患者は、星細胞腫と呼ばれる別のタイプの神経膠腫の患者よりも、化学療法によく反応し、全体的な予後が良好であることを知っていました。 例えば、乏突起膠腫は目玉焼きのような形をした細胞で構成されており、星細胞腫は若い患者さんに発生する傾向があります。
しかし、この区別は科学というより芸術です。
しかし、この区別は科学というより芸術です。
そして2000年代後半、メリーランド州ボルチモアにあるジョンズ・ホプキンス大学のバート・ボーゲルスタイン氏が率いる研究者たちは、多形性膠芽腫（GBM）1と呼ばれるタイプの神経膠腫（通常、最も侵攻性の高い脳腫瘍の1つ）の患者の約12%に、IDH1遺伝子の変異を発見しました。 このような変異を持つ患者は、この病気の長期生存率が低い傾向にあることがわかった。
「生存率の高い患者は、すべてIDH1変異を持っていることがわかりました」と、デューク大学医学部（ノースカロライナ州ダーラム）の神経腫瘍学者であるハイ・ヤンは言います。
その一方で、ゲノムの大部分に影響を与える異常の研究から、グリオーマを予測する別のマーカーが生まれていました。 1990年代初頭、ジェンキンス氏を中心とする研究者たちは、神経膠腫の一部に192番染色体の一部が欠けていることを発見しました。 同じ頃、国際的な研究者グループが、グリオーマでは1番染色体の一部が欠落していることを発見しました3。
その数年後、研究者たちは、この2つの変化がほとんど常に一緒に起こることを発見しました4。 ジェンキンスは、米国とカナダの研究チームと協力して、プロカルバジン・ロムスチン・ビンクリスチンの化学療法が奏効したグリオーマ患者には、1pと19qの共欠失を持つ腫瘍が多いことを実証しました。
分類の難問
これらの分子マーカーの発見は、グリオーマの診断に革命をもたらし、予後を決定するために使用されている、かつてはあいまいだった分類をより明確にしました。 “
WHOの最新の分類法では、細胞の外観を考慮していますが、腫瘍の種類を区別するより正確な方法として、遺伝子マーカーを使用しています。 一般的に、乏突起膠腫はIDH変異と1pと19qの共欠失の両方を持っていなければなりません。
この分子分類により、腫瘍の外観が中間的であっても、化学療法、放射線療法、またはその併用療法を自信を持って処方できるようになりました。
不可解なことに、IDHの変異はグリオーマを進行させると同時に、その重症度を軽減させるようです。 いくつかのタイプの脳腫瘍には共通してIDH変異が見られることから、この変化は腫瘍発生の初期段階の出来事である可能性があります。 “
しかしながら、IDHの変異がどのようにして細胞を悪性化させるのかは、研究者にもよくわかっていません。 しかし、IDHの変異がどのように細胞を悪性化させるのかはよくわかっていません。しかし、IDHの変異によって、2-ヒドロキシグルタル酸という代謝物が大量に生成されることはわかっています。 この化合物は、DNA上のエピジェネティック・マーカー（遺伝子のオン・オフを切り替える分子の「スイッチ」）のパターンを広範囲に変化させる。
しかし、神経膠腫やその他の癌におけるIDH変異の重要性は、変異したIDH酵素を阻害する薬剤の開発に拍車をかけました。 このような薬剤は、その後のエピジェネティックな変化を防ぎ、細胞が正常に分化することを可能にすると期待されている。 変異型IDH2を標的とする薬剤は、2017年に急性骨髄性白血病の患者への使用が承認されました。
テロメアの物語
大規模なゲノミクス研究により、脳腫瘍では数百もの遺伝子変化が確認されています。 “コネチカット州ウェストヘイブンにあるイェール医科大学の遺伝学者、シディ・チェン氏は、「これで、患者の腫瘍で見つけられる知識の大規模なコレクションができあがりました」と言います。
チェン氏は、遺伝子編集ツールであるCRISPR-Cas9をマウスモデルに適用して研究を進めています。 この技術を使えば、「どの遺伝子や遺伝子の組み合わせが他よりも重要なのかをズームインすることができる」とチェンは言います。 2017年、Chenのチームは、Zc3h13とPtenという2つの遺伝子の変異が、一般的な化学療法薬に対してがん細胞を耐性にすることを報告した5。 また、GBMを引き起こすのに十分な変異のペアも特定しました。
がん細胞は、染色体の末端にあり、細胞の老化に関与するテロメアと呼ばれる構造を維持するメカニズムを持っている必要があります。 正常な細胞では、テロメアは時間とともに短くなり、細胞が分裂できなくなります。
GBMの腫瘍の中には、TERTプロモーターと呼ばれるDNAの領域に変異があるものがあります。
一部のGBM腫瘍では、TERTプロモーターと呼ばれるDNA領域に変異があり、テロメアの末端にDNAリピートを追加してテロメアを維持する酵素であるテロメラーゼの触媒サブユニットが過剰に発現しています。
これらの2つのメカニズムは、多くのがんにおいてテロメアの維持に貢献しています。
この2つのメカニズムは、多くのがんでテロメアの維持に貢献しています。しかし、TERTプロモーターやATRXに変異がないGBM腫瘍では、テロメアがどのように維持されているのかは不明でした。 今年、ヤン教授のグループは、このような腫瘍では、染色体再配列によってTERT6遺伝子が破壊され、テロメラーゼの過剰発現につながる別の経路が生じることを発見した。
これらの4つの遺伝子変化を合わせると、ほぼすべてのGBM腫瘍におけるテロメアの維持を説明することができます。
この4つの遺伝子変化を合わせると、ほぼすべてのGBM腫瘍におけるテロメアの維持を説明することができます。 “すべての患者のために、あなたは答えを持っているのです」と彼は言います。 “
家宝
脳腫瘍の遺伝のパズルのもう一つのピースは、遺伝的なリスクです。 ゲノムワイド関連研究では、脳がんの発症に関連する特定の変異が特定されています。 IDH遺伝子に変異がある乏突起膠腫や星細胞腫の患者の約40％は、ゲノムの8q24領域にある一塩基多型（SNP）と呼ばれる変異を持っています。 また、IDH変異のある脳腫瘍のリスクを高めると思われる別のSNPは、11q23領域に存在する。
神経膠腫の約5〜8％は家族性で、神経膠腫に罹患したことのある近親者が少なくとも1人はいる人に発生すると、ベイラー医科大学の疫学者メリッサ・ボンディ氏は言います。 Bondy氏のチームは2014年に、家族性神経膠腫に関連する最初の遺伝子であるPOT17を同定しました。 ボンディのチームは、これまでに調査した300件近いグリオーマの家族のうち、6件でPOT1の変異を発見しており、ボンディはこの発見を「部分的なホームラン」と表現している。
家族性グリオーマと非家族性グリオーマは、同じような疾患メカニズムを持っているようです。 “
家族性グリオーマと非家族性グリオーマは、同じようなメカニズムで発症します。
ボンディは、神経膠腫に罹患した家族をさらに募り、POT1や彼女が同定した他の遺伝子が、患者の予後や治療への反応にどのように影響するかを調べたいと考えています。
Deneen氏によると、この研究は、多くのがんで変異した遺伝子がすべてのがんに重要であると推定される、がんゲノミクスの「ホットスポット」モデルに疑問を投げかけています。
さらに、同じ遺伝子の2つの変異体が、まったく異なる振る舞いをする可能性もあります。1つは細胞を悪性化させるのに重要な役割を果たし、もう1つはその場しのぎに過ぎないかもしれません。 また、同じ遺伝子の2つの変異体が、異なる特徴を持つがんを作り出すこともあります。 “たった1つのアミノ酸の違いで、劇的な変化が見られるのです」とDeneenは言います。 このことは、神経膠腫に関連する変異をさらに深く理解する時代が来ることを示唆しています
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