1993年、PUC-Rioでジャーナリズムを学んでいたサントロは、Rede GloboのActor’s Workshopに入学しました。 Olho no Olho」（1993年）、「Pátria Minha」（1994年）、「Explode Coração」（1995年）、「O Amor Está no Ar」（1997年）、「Suave Veneno」（1999年）、「Mulheres Apaixonadas」（2003年）など、多くのグローボのテレノベラに出演し、ミニシリーズの「Hilda Furacão」（1998年）では、神父役を演じました。
彼が初めて映画に出演したのは2001年、ブラジルのライス・ボダンスキー監督の「Bicho de Sete Cabeças（Brainstorm）」でした。 この映画の終了時には、観客からスタンディングオベーションを受けました。 また、同映画祭の最優秀男優賞も受賞しました。 Bicho』の後、彼の俳優としての評価は確固たるものとなり、2002年のゴールデングローブ賞の外国映画賞候補のひとつである『Abril Despedaçado（Behind the Sun）』の男性主役に起用されました。
カナダの監督、ロバート・アラン・アッカーマンは、『Bicho de Sete Cabeças』でのサントロの演技に魅了され、テレビ作品『The Roman Spring of Mrs.Stone』のためにサントロと契約しました。 サントロは北米にエージェントを持っていなかったため、アッカーマンはサントロの父親に連絡を取った。 サントロは、ヘレン・ミレンやアン・バンクロフトといった名だたる俳優たちと一緒に、2ヵ月間ローマで撮影を行った。 Mrs.Stone』の撮影を終えて間もなく、コロンビア映画から超大作『チャーリーズ・エンジェル』への出演オファーを受けた。 フルスロットル』である。 この『チャーリーズ・エンジェル』への出演が、彼のハリウッドでのキャリアのスタートとなった。 その後、コリン・ファース、ルシア・モニーツ、ヒュー・グラント、エマ・トンプソン、キーラ・ナイトレイ、ローワン・アトキンソンらが出演するロマンチック・コメディ『ラブ・アクチュアリー』で、ローラ・リニー演じる主人公の恋敵であり、謎めいたチーフ・デザイナーのカール役を演じました。
2002年にはジゼル・ブンチェンとのCMキャンペーンに出演するなど、広告業界でも仕事を得るようになりました。
2006年、サントロは「LOST」にオーシャニック航空815便の生存者パウロ役で出演しました。
2006年、サントロは「LOST」にオーシャニック航空815便の生存者、パウロ役で出演。
2006年、サントロは「LOST」にオーシャニック航空815便の生存者、パウロ役で出演。
サントロは、2006年に公開されたフランク・ミラーの同名コミックを原作とする映画「300」で、ペルシャの皇帝クセルクセスを演じました。 この役には多くの特別な条件がありました。例えば、役作りのための集中的なトレーニング（サントロはブラジルのミニシリーズに出演するために24キロ減量しました）、180センチのサントロを7フィートのゴッドキングに見立てるための大規模なCG作業、4時間半に及ぶメイクアップ作業、そしてサントロの体毛を最初はワックスで、次に痛みがひどいときには剃って完全に除去することでした。 眉毛は剃るのではなく、プロテーゼで覆って描き込んだ。 サントロは、役作りのために、古代ギリシャの歴史家ヘロドトスの著作を読んだという。 クセルクセスについては、次のように述べています。
彼は金持ちで、傲慢で、非常に不安定な誇大妄想家だ。 彼はただ、世界を征服したいだけなのです。 彼の野心は無限です。 栄光を求め、勝利を求め、永遠の名声を求めています。
『300』に出演したことで、サントロはブラジル人俳優として初めてMTVムービー・アワードの最優秀悪役部門にノミネートされました。
2012年に公開された映画「Heleno」では、サッカー選手の故ヘレノ・デ・フレイタスを演じています。
2012年の映画「Heleno」では、サッカー選手のヘレノ・デ・フレイタスを演じ、2013年の映画「The Last Stand」では、アーノルド・シュワルツェネッガーと共演しました。 サントロはウィル・スミスのドラマ映画『Focus』（2015年）でガリガを演じました。
サントロは2016年の歴史アクション映画『Ben-Hur』でイエスを演じ、この役でローマ法王フランシスコから個人的な祝福を受けました。