注：RAの病態に関するより最新の情報は、筆者がこのサイトで行っている講義に掲載されています。
- 免疫介在性炎症疾患
- 組織病理学
- 疾患の開始
- 疾患の伝播
- RAにおける炎症性メディエーター
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Immune Mediated Inflammatory Disease
この10年間で、関節リウマチの基礎的な病理生物学についての知識が大幅に増えました。 標的生物学的療法の導入により、複数の異なる免疫・炎症経路が作用していることが、実験的ではなく経験的に証明されました。
関節リウマチは、免疫介在性炎症疾患（immune mediated inflammatory disease: IMID）として最もよく知られていますが、関節リウマチの病態を解明するためには、新しいサイトカイン、メディエーター、経路が必要です。
関節リウマチは、免疫介在性炎症疾患（IMID）として最もよく知られています。免疫学的活性化と炎症経路の両方を認識する枠組みの中で、病気の開始と伝播の複数の要素を評価することができます。
組織病理学
滑膜
正常な関節の滑膜は、いくつかの重要な機能を果たす薄い繊細な裏地です。 軟骨は非血管性であるため、滑膜は軟骨の重要な栄養源となっています。 また、滑膜細胞は、ヒアルロン酸などの関節潤滑剤や、滑膜間質の構造的枠組みを構成するコラーゲンやフィブロネクチンを合成している。
1. 滑膜内層（intimal layer）。 通常、この層は1～3個の細胞の厚さしかありません。 RAでは、この層は大きく肥大している（8-10細胞）。
2.滑膜の内膜下層：通常、滑膜の内膜は1～3個の厚さしかないが、RAでは8～10個の厚さに肥大化しており、主な細胞集団は線維芽細胞とマクロファージである。
2.滑膜下層：滑膜の血管がある部分で、通常、この部分にはほとんど細胞がありません。 しかし、RAでは、滑膜下層にT、Bリンパ球、マクロファージ、マスト細胞、多核破骨細胞に分化した単核細胞などの炎症性細胞が集中的に浸潤しています。 このような激しい細胞浸潤は、新しい血管の成長（血管新生）を伴う。 RAでは、肥大化した滑膜（パンヌスとも呼ばれる）が、隣接する軟骨や骨を侵食します。
軟骨
主にII型コラーゲンとプロテオグリカンで構成されており、通常は非常に弾力性のある組織で、大きな衝撃やストレスを吸収します。 RAでは、その完全性、弾力性、水分量のすべてが損なわれています。 これは、滑膜の内層細胞や軟骨細胞がタンパク質分解酵素（コラゲナーゼ、ストロメライシン）を産生することによると考えられている。 IL1やTNFなどのサイトカインは、活性酸素や窒素種の生成を促し、軟骨細胞の異化作用やマトリックスの破壊を促進する一方で、新しい軟骨の形成を阻害する。
骨
主にI型コラーゲンで構成される骨の破壊は、RAの特徴の一つです。 このプロセスは、主に破骨細胞の活性化によって引き起こされます。 破骨細胞はサイトカインの影響を受けて分化し、特にRANKとそのリガンドとの相互作用が重要である。 これらの発現は、TNFやIL1などのサイトカインや、IL-17などの他のサイトカインによって促進されます。
滑膜空洞
滑膜空洞は通常、1〜2mlの粘性の高い（ヒアルロン酸による）液体と少数の細胞からなる「潜在的な」空間にすぎない。 RAでは、事実上、血漿の濾液である大量の液体（「滲出液」）が発生します（したがって、滲出性-すなわち、高タンパク質含有）。 滑液は炎症を起こしています。
病気の始まり
RAのとらえどころのない単一の引き金を探すことは、長年にわたって続けられてきました。 複数の研究が行われましたが、いずれかの生物や暴露が単独でRAの原因であることを決定的に示すことはできませんでした。
遺伝的感受性
1980年代初頭に、RAとクラスII主要組織適合性（MHC）抗原、特にHLA-DR4に見られる共通エピトープとの関連性が報告されました。 抗原提示細胞の表面に存在するクラスII MHCは、特定の抗原（通常はタンパク質の小さなペプチド配列）の存在下でT細胞受容体と相互作用する。 HLA-DR4の超可変領域には、配列と電荷が高度に保存されたアミノ酸残基の配列があり、これがRAの最大の遺伝的危険因子であり、RAの遺伝的リスクの約30％を占めると推定されている。 これらの残基が形成するポケットにしっかりとコンフォメーションフィットしたトリガーペプチドが、Tリンパ球の活性化につながる初期のイベントであるという仮説が立てられている。 最近では、修飾されたシトルリン化ペプチドが、共有するエピトープの対立遺伝子に対して重要な結合特異性を持つことがわかってきており、異なるタンパク質のシトルリン化配列が対立遺伝子の制限に関連することを示唆するデータもある。
RAには他の遺伝的感受性も報告されていますが、それらの疾患への相対的な影響はまだよくわかっていません。
RAには他にも遺伝的な要因があると言われていますが、その要因はまだはっきりしていません。例えば、シトルリン化を促進するPAD-4、T細胞の活性化に関与するPTNP22、STAT4、CTLA4、TNF受容体などが挙げられます。 これらの研究では、双子間の一致率は、一卵性双生児では15〜35％と高く、二卵性双生児では5％台であった。 二卵性RAの有病率でさえ、一般人口の推定値である約1％よりも高かった。
病気の引き金
遺伝子が完全に一致しないという事実は、病気の発症に他の要因が関係していることを意味しています。 このようなとらえどころのない誘因を探しても、ほとんど解明されていません。 多くの優れた研究によって、タバコの喫煙が病気の発症の重要な危険因子であり、病気の重症度にも影響することが明らかにされています。
RAの原因として、細菌やウイルスの感染がしばしば仮定されており、多くの患者が症状の発症を前駆的な感染に関連づけています。しかし、血液や関節組織から生物やそのDNAを回収しても、RAの原因となるとらえどころのない感染を発見することはできませんでした。
RAの発症に関して、ここ数年で最も注目されているのは、口腔内細菌がRAの引き金となる可能性を評価する研究の高まりです。 歯周病とRAとの間には長年にわたる関連性が指摘されてきましたが、その因果関係を証明するには至っていません。 歯周病は、歯ぐきの大きな炎症を特徴とし、骨の破壊やコラーゲンマトリックスの破壊を引き起こします。 どちらも同じメディエーターや経路が関与する炎症性疾患であるため、単に2つの炎症プロセスが関連していると考えられます。 しかし、現在では、歯周病患者に定着し、歯肉炎からより侵攻性の高い歯周炎へと進行するPorphyromonas gingivalisという特定の細菌種が、タンパク質のシトルリン化を引き起こす酵素を持っていることが認識されています。 RAでは、タンパク質のシトルリン化がこれらのタンパク質に対する免疫反応を引き起こす初期のイベントであるという認識が高まっていることから、これらのデータは、一部の患者では歯周病感染がRAの発症に先行し、疾患のイニシエーション要因となっている可能性を示唆している。
シトルリン化
RAにおけるシトルリン化ペプチドに対する抗体の認識は、疾患の識別を改善し、予後の情報を提供するための大きな進展であった。 シトルリンは、タンパク質やペプチドに含まれるアルギニン残基に生じる翻訳後修飾である。 シトルリン化を引き起こす酵素は、様々な種類の細胞や組織に存在し、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（PAD）と呼ばれています。 シトルリン化は正常なプロセスであり、正常な皮膚の形成やその他の生理的機能に必要です。 しかし、関節リウマチでは、シトルリン化ペプチドに対する自己免疫反応が起こり、抗シトルリン化ペプチド抗体（ACPA）として検出されます。 これらの抗体を検出する検査法の一つに、抗環状シトルリン化ペプチド（抗CCP）を検出するものがあり、現在、最も一般的な診断法となっています。
重要なことは、これらの抗CCP抗体がRAの臨床症状が現れる15年前に検出される可能性があり、免疫学的な活性化がすでに進行している疾患の前臨床段階であることを示しているという認識です。 さらに、最近、特定のシトルリン化ペプチド配列が共有エピトープ対立遺伝子と高親和性で結合し、T細胞の活性化につながることが明らかになってきました。
RAを引き起こすシトルリン化のメカニズムは不明ですが、PAD4遺伝子の多型によりシトルリン化が促進される可能性があることが報告されています。 RA患者では、PAD4タンパク質に対する自己抗体反応も発現し、より積極的な疾患経過を伴う。 口腔内細菌の1種であるPorphyromonas gingivalisはPAD酵素を持っています。
Propagation of Disease
T細胞の活性化
抗原提示細胞上のMHCのコンテキストで抗原に遭遇すると、Tリンパ球は活性化、アレルギー/寛容、アポトーシス（死）の3つの可能な運命に位置付けられます。 T細胞の活性化は、T細胞が他の細胞受容体と結合して「第2のシグナル」を受け取った場合にのみ可能となる。 最も重要なセカンドシグナルの1つは、T細胞の表面にあるCD28分子を介して伝達されるが、他にも多くのセカンドシグナルがこの「コスティミュレーション」のプロセスに関与している。 これらの受容体が結合すると、T細胞は通常、活性化される。 刺激性受容体が働かなかったり、ダウンレギュレーター受容体が働いたりすると、その細胞は抗原に対して耐性を持つようになるか（例：抗原にさらされても活性化しない）、アポトーシスによってプログラムされた細胞死を迎えることになる。
T細胞が活性化されると、T細胞は増殖し、IL-2などのサイトカインを分泌して増殖を促進し、他の曝露に応じてIFN-γ、TNF、IL-4などのサイトカインを分泌し始めます。 これらのT細胞由来のサイトカインの影響で、さらに多くの細胞が活性化される。
B細胞の活性化と自己抗体
B細胞は、T細胞との相互作用や、B細胞の増殖や分化を促進する可溶性サイトカインによって活性化されます。 B細胞は分化の過程で表面に多くの受容体を発現しますが、その中にはCD20という分子が含まれており、抗体を形成する形質細胞への最終分化の際に失われます。 B細胞と形質細胞は、リウマチの滑膜に、時には滑膜下のリンパ球の集合体として見られることがある。 B細胞の作用は、サイトカインの産生、細胞間の直接的な相互作用、Tリンパ球に対する抗原提示細胞としての役割など、形質細胞を形成する役割にとどまらない。
ほとんどの自己免疫疾患の特徴の1つは、疾患の表現型を定義するのに役立つ疾患特異的な自己抗体の存在です。
自己免疫疾患の多くは、疾患固有の自己抗体が存在することで、疾患の表現型を決定しています。抗体は、Bリンパ球の分化の最終段階である形質細胞によって作られます。 関節リウマチは、リウマトイド因子（RF）および抗シトルリン化ペプチド抗体（ACPA、抗環状シトルリン化ペプチド抗体または抗CCPを含む）として知られる自己抗体の存在によって特徴付けられます。 リウマトイド因子は、多くのRA患者に見られる特徴として古くから認識されています。 リウマチ因子は、古典的な意味での自己抗体であり、IgG分子のFc部分を認識するIgM抗体とされていますが、RFはIgGやIgAのアイソタイプである場合もあります。 リウマトイド因子は、RAの診断に特異的なものではありませんが、他の多くの炎症性疾患や自己免疫疾患で見られます。 例えば、シェーグレン症候群、結核や心内膜炎などの慢性感染症、C型肝炎、慢性腎疾患や慢性肝疾患、骨髄腫などのリンパ増殖性疾患などがあります。
エフェクター細胞の活性化
T細胞とB細胞がRAの免疫学的側面を代表している一方で、疾患によるダメージのほとんどは、エフェクター細胞とその産物であるサイトカインやその他のメディエーターによってもたらされます。 RAの滑膜は、線維芽細胞とマクロファージが増殖しています。 RAにおけるエフェクター障害のマスターオーケストレーターの1つと考えられているのがマクロファージである。 マクロファージは、TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GMCSFなどの炎症性サイトカインの豊富な供給源であり、主要な生産者である。 これらのサイトカインは、マクロファージをはじめ、線維芽細胞や破骨細胞などの微小環境の他の細胞を刺激し、最終的には肝細胞などの細胞表面の受容体を介して体内の離れた部位で急性期反応タンパク質（C反応性タンパク質など）の生成に関与します。 また、マクロファージは、プロスタグランジンやロイコトリエン、一酸化窒素などの炎症性メディエーターを産生し、局所および全身に作用する。
好中球は非常に大量にリウマチ腔に集められ、滑液中に吸引されます。
好中球はリウマチ腔に非常に多く集められ、滑液中に吸引されます。好中球の関節への誘導は、IL-8、ロイコトリエンB4、そしておそらくC5aによる局所的な補体の活性化によって引き起こされます。
軟骨細胞は、滑膜の線維芽細胞と同様に、IL1やTNFによって活性化され、タンパク質分解酵素を分泌する。
Inflammatory Mediators in RA
Cytokines
RAにおける最も重要なメディエーターの1つがサイトカインである。 代表的なものに、TNF、IL-1、IL-6があります。 滑膜微小環境で放出されるこれらのサイトカインは、オートクライン（同一の細胞を活性化する）、パラクライン（近傍の細胞を活性化する）、エンドクライン（離れた場所で作用する）作用を持ち、疾患の多くの全身症状の原因となっています。 TNF、IL-1、IL-6には多くの共通機能があり、これらのサイトカインは他のサイトカインの発現を増加させる。
- サイトカイン合成の誘導
- 接着分子のアップレギュレーション
- 破骨細胞の活性化
- プロスタグランジン、一酸化窒素、マトリックスメタロプロテアーゼなどの他の炎症メディエーターの誘導
- 急性期反応の誘導（例：C-reactive proteinの増加。
- 急性期反応の誘導（例：C反応性タンパク質、ESRの増加）
- 全身症状の誘導（例：疲労、発熱、悪液質
- 全身症状（疲労、発熱、悪液質など）
- B細胞の活性化（IL-6）
他のサイトカインもRAに含まれることが多くなっています。
血液中から拡散したり、関節腔内で局所的に形成される炎症の可溶性メディエーターには、プロスタグランジン、ロイコトリエン、マトリックスメタロプロテアーゼなどがあります。 プロスタグランジンは痛みの緩和や局所的な炎症、骨への影響などに関与し、ロイコトリエンは血管の透過性や走化性に関与します。 マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は、軟骨のコラーゲンマトリックスを酵素的に分解する強力な酵素である。 キニンは、滑膜線維芽細胞からプロスタグランジンを放出させ、強力なアルゲス（痛み）誘発剤でもある。 補体は、免疫複合体と相互作用して、さらなる走化性刺激を生み出すことができる。 神経ペプチドであるサブスタンスPは、強力な血管作動性の炎症性ペプチドであり、RAとの関連も指摘されている。