チロシンキナーゼ阻害剤の役割
最良の治療法が一部の患者にしか適用されず、それ自体が致死的な疾患であるという状況下で、分子病変に特異的に作用し、投与が容易で毒性の低い新規薬剤は、あまりにも素晴らしいものです。 当然のことながら、TKIはPh+ ALLにおいて迅速に研究され、すぐに採用された。 現在、 いくつかの研究で、 多剤併用化学療法にイマチニブを追加した初期の 結果が報告されています 17-20 。これらの研究で一貫してい るのは、 完全寛解率の増加です。 これらの研究で一貫しているのは、 完全寛解率の向上です。研究集団に関連する場合、 完全寛解率の向上は、 一般に同種移植率の向上につながります。 しかし、 イマチニブの潜在的な有用性を示す最も印象 的な研究は、 併用化学療法では予後不良となり、 同種移植の資格を持たない高齢者を対象としたものです。 GIMEMA が報告した研究 21 では、 イマチニブとステロイドの併用により、 すべての患者 （年齢中央値 69 歳） が血液学的完全寛解を達成し、 診断からの生存期間中央値は 20 ヶ月でした。
興味深いことに、 イマチニブは他の化学療法剤と安全かつ効果的に併用できることが明らかになっていますが、同種造血幹細胞移植と併用すべきかどうか、またどのように併用すべきかについては、まだ明確になっていません。 現在の作業仮説では、Ph+ ALL では TKI を 「移植への橋渡し」 として使用することで最良の結果が得られるとさ れています。 しかし、 最近の小児 ALL におけるイマチニブの挑発的な研究は、 この仮説に疑問を投げかけています。 Ph+ ALL は小児白血病のごく一部に過ぎません が、COG 研究では 93 名の「小児」（上限 21 歳）を登録し、化学療法ブロックにイマチニブを段階的に追加し、最終コホートではすべてのブロックにイマチニブを投与するという研究を行いました。 過去の COG 研究で得られたヒストリカルコントロールとの比較では、イマチニブ治療を受けた患者の生存率が非常に高いことが示唆されましたが、ヒストリカルコントロールには、過去に長期間治療を受けた子供たちが含まれていたことは注目に値します。 さらに、生存曲線の比較では、本研究のコホートの追跡期間が非常に短いことが強調されました。 Ph+ ALL の転帰を調査した以前の研究では、化学療法単独で治療を受けた小児では後期に再発が発生することが明らかになっているのに対し、同種造血幹細胞移植後の再発は通常、早期に発生するか、全く発生しないことから、この点は特に重要です11。 同種造血幹細胞移植は、同胞ドナーが確認された場合にのみプロトコールで認められており、イマチニブとの併用化学療法を受けたものの移植に至らなかった患者群の転帰を、受けた治療法別に比較することができました。 化学療法とイマチニブの併用療法を受けた患者（N=25）の3年後の成績は、同種造血幹細胞移植を受けた患者（N=21）と比較して、有意な差はありませんでした。 また、非血縁ドナーの同種造血幹細胞移植をオフプロトコルで使用する割合が比較的高かったです。 著者らは、これらのデータを用いて、Ph+ ALL の子どもたちにとって、イマチニブ／化学療法が同種造血幹細胞移植の代わりになると主張しました。
同種造血幹細胞移植を受けた患者では、移植後にイマチニブを投与すべきかどうか、投与する場合はどのくらいの期間投与すべきかは、依然として不明です。 造血幹細胞移植後に BCR-ABL 陽性となった患者全員にイマチニブを投与したドイツの研究では、 有益性が示唆されています-この設定でイマチニブに反応した患者には、 長期的な効果が見られました。 骨髄移植の前にイマチニブを投与された患者は、 投与されなかった患者に比べて、 明らかに全生存率、 無事象生存率、 無再発生存率が高かったのです。 しかし、イマチニブ投与群と非投与群との間の顕著な違いは、イマチニブ投与群の臍帯血移植の数が有意に多かったことと、イマチニブ投与群の年齢中央値が若かったことです。
Ph+ ALL にイマチニブを使用することで短期的な利益が得られるという、多くの主要な国や協力団体からの非常に心強い報告にもかかわらず、イマチニブを使用することで長期的な生存率が向上するという証拠はまだほとんど、あるいは全くありません。 実際、 イマチニブの活性にはいくつかの重要な限界があ り、 それは利益が限られることを示唆しています。 慢性骨髄性白血病の発症には BCR-ABL が必要かつ十 分ですが、Ph+ ALL の発症には他のキナーゼが関与 しており、 特に SRC キナーゼ24 はイマチニブではブロッ クされないからです。 また、 イマチニブ抵抗性クローンを保有する患者は、 セカンドライン TKI を使用した際に、 更なる変 異を起こす可能性が高いという可能性もありますが、 これを示唆するデータは、 患者の大部分が慢性骨髄性白血病で、 Ph+ ALL は少数であった患者集団で得られたものです26。
慢性骨髄性白血病とは異なり、Ph+ ALL のイマチニブに対する反応をどのように評価す るのがベストなのかはまだ明らかになっていません。 BCR-ABL 転写レベルをモニターし、 奏功や長期予後と相関させた Ph+ ALL の研究は、 慢性骨髄性白血病の研究ほど解釈が容易ではなく、 適切な奏功の明確な定義は生まれていません。 さらに、イマチニブと地固め／維持化学療法を、イマチニブと同種造血幹細胞移植を比較した画期的な研究においても、研究者はBCR-ABLの状態ではなくフローサイトメトリーによって残存病変をモニターしており、転帰の決定におけるBCR-ABLモニターの役割を判断する機会が失われています27。 BCR-ABL のモニタリングを行った症例の中で、 Lee らは、 イマチニブ療法開始 1 ヶ月後に転写レベルが 3log 低下していることが、 再発リスク低減の強力な予測因子であることを示しました28。 対照的に、 日本成人白血病研究グループの柳田らは、 奏功のカットオフ値をあらかじめ定義するのではなく、 転写数を調査し、 BCR-ABL 陰性と長期転帰との間に関連性がないことを報告しています29。 イマチニブ耐性変異の存在や治療中の変異の発生が、 初期の分子的奏功が全体的な転帰を予測できない理由と考えられます。 Pfeifer ら 25 は、診断時に、直接 cDNA シーケンシングでは検出できないレベルのキナーゼドメイン変異を持つ小規模な Ph+ クローンが存在することを報告した。
ダサチニブは、 イマチニブよりも作用範囲が広いので、 Ph+ ALL の治療には魅力的な候補ですが、 毒性が強いです。 30 多剤併用化学療法における忍容性は、 あまり明確ではありません。 de novo ALLの治療に有効であることを示すデータは、現在のところ抽象的な形でしか得られていない。 驚くべきことに、 イタリアの研究では、 ダサチニブとステロイドで治療したすべての患者が、 治療後 1 ヶ月以内に完全寛解を達成しています。 ダサチニブは現在、 hyperCVAD レジメンとの併用で評価されています。 ダサチニブの忍容性は高く、 完全寛解率は約 90％で、 分子応答も観察されています。
まとめますと、 蓄積された証拠は、 イマチニブが Ph+ ALL の導入療法に非常に価値のある 追加療法であることを示しています。 イマチニブは確かに完全寛解を得るための 治療能力を高め、 より多くの患者が同種造血幹細胞移植を受 けることができるようになるでしょう。 しかし、 イマチニブが Ph+ ALL 患者の長期的な治癒の選択肢となる可能性は低いと思われます。
本号の Haematologica では、 Ph+ ALL におけるイマチニブの役割に関する PETHEMA と GETH 研究の報告が掲載されています1。 この小規模な研究の目的は、 要するに、 成人の Ph+ ALL 患者が導入期に化学療法と一緒にイマチニブを投与された場合に「何が起こるか」を調べることでした。 すべての患者に同種造血幹細胞移植が推奨され、ドナーの数に制限はありませんでした。 プロトコールでは、移植後にイマチニブを再開することになっていました。 この研究では、化学療法とイマチニブの併用により、化学療法のみを受けた過去の対照群よりも高い完全寛解率が示されました。
研究のプロトコルでは、移植後1年間はイマチニブを継続して投与することになっていましたが、これができない場合も多くありました。 移植後の合併症の可能性が異なる幹細胞の供給源や移植の種類（臍帯血や低強度の条件付けなど）が含まれているため、研究対象となった患者の数が少ないことから、この状況の解釈には問題があります。 移植後のイマチニブの価値は、まだ定かではありません。 しかし、小規模な研究であっても、多くの症例で移植後にイマチニブを投与することが現実的に不可能であったことは、日常的な臨床診療にとって示唆的です。 全般的な結果については、 4 年後の無病生存率と全生存率がともに 30% で、 「イマチニブ時代」 にしてはかなり残念な結果となりました。驚くべきことに、 「イマチニブ前」 に同種造血幹細胞移植を受けた患者の全生存率が 44% （兄弟ドナー） と 36% （非血縁ドナー） であった UKALL12/ECOG2993 の結果と比較して、この結果は好ましくありません。
今回発表されたデータは、Ph+ ALL の治療にイマチニブと同種造血幹細胞移植を用いるという現在のアプローチを支持するものです。 初期の研究よりも追跡期間が長くなっていますが、 イマチニブと化学療法を併用した後に同種造血幹細胞移植とイマチニブ治療を行った患者の全体的な転帰は、 イマチニブ以前の時代に予想されたものとは大きく異なっていないようです。 これらのデータは、歓迎すべきものであり、情報を提供してくれますが、現在の診療に対する課題は何もありません。 この研究から、 Ph+ ALL の長期予後におけ るイマチニブの総合的な価値は、依然として不確 かであると結論づけることができます。