Results and Discussion
スクリーニングを受けた10,507人の中で、異なる分析技術を用いた3つの独立したアッセイでJAK2 V617F somatic mutationが陽性であった18人を検出しました。 これは、採血時の年齢中央値が59歳の一般集団における有病率0.2％に相当します。 今回のJAK2 V617F陽性者の有病率は、さまざまな診断を受けた連続した中国の病院患者3,935人を対象とした唯一の大規模研究で推定された有病率1％よりもかなり低いものです8。
全参加者において、この変異の存在は、年齢の上昇（P<0.0001）、男性の性別（P=0.02）、および累積喫煙（P=0.005）と正の相関がありました（オンライン補足表S1）。
最長17.6年間の全生存期間については、18人の突然変異陽性者と陰性者では、累積生存率が低いことがわかりました（ログランク、P=0.00003、図1A）。 これは、変異陽性者と陰性者の早期死亡の多因子調整ハザード比が3.0（95％CI：1.9～4.9）であったことに対応する（表1）。 これに対応する男性対女性および1歳上昇時のハザード比は1.4（1.1-1.9）および1.1（1.1-1.1）であった
Table 1.
JAK2 V617F体細胞変異の状態，性別，採血時の年齢に応じた一般人口の死亡率と罹患率
デンマークの一般人口におけるJAK2 V617F体細胞変異，死亡率と癌リスク。 (A)採血後の時間の関数としての累積生存率。 (B) あらゆる癌の累積発生率，採血後の時間の関数として。 (C)血液がんの累積発生率，採血後の時間の関数として。 (D)採血後の時間の関数としての骨髄増殖性癌の累積発生率。
すべてのがんについて、血液採取前にがんを発症していない11人の変異陽性者は、マッチさせた陰性者に比べて、すべてのがんの累積発生率が高く（ログランク、P=0.0001、図1B）、多因子調整ハザード比は3.7（1.7-8.0）であった。
血液がんについては、採血時以前に血液がんを発症していない突然変異陽性者15名は、マッチさせた突然変異陰性者に比べて累積発生率が高く（ログランク、P=2*10-32、図1C）、多因子調整ハザード比は58（13-261）であった。 また、男性と女性、年齢の1歳上昇に対応するハザード比は、2.3（0.2-25）と1.1（0.9-1.2）であった。
骨髄増殖性がん（骨髄増殖性新生物）については、採血時以前に骨髄増殖性がんを発症していない変異陽性者15名は、マッチさせた変異陰性者よりも累積発生率が高く（ログランク、P=7*10-22、図1D）、年齢・性別調整後のハザード比は161（12-2,197）であった。 一致させたサブセットでは、採血後に骨髄増殖性がんを発症した女性がいなかったため、男性と女性の対応するハザード比は算出できなかったが、全参加者を対象とした場合、男性と女性のハザード比は1.3（0.3～5.4）であった。 年齢が1歳上がると、ハザード比は0.9（0.8-1.1）となった。
V617F変異JAK2タンパク質は、骨髄の造血幹細胞でその作用を発揮し、いくつかの血液系譜の自律的な拡大を引き起こす16。
18名の変異陽性者の採血前後の死亡率と癌罹患率を表2に示します。 14人があらゆるがんを発症し、7人が血液がんを、5人が骨髄増殖性がんを発症し、18人全員がフォローアップ中に死亡した。 18人のうち4人は、少なくとも2～12年間は変異陽性であったにもかかわらず、生涯を通じていかなる種類のがんも発症しなかった。 2人の参加者では、変異負荷が83％（患者4）と94％（患者1）と非常に高い値を示しました。 非血液がんのサブタイプの中には、探索的なポストホック解析で予想されたよりも変異陽性と陰性の発生率が高いものはなかったようです。
表2.
一般集団におけるJAK2 V617F体細胞変異陽性者の特徴（スクリーニングした10,507人中18人）。
観察された3倍の死亡率の原因として単一の死因を特定するのに十分な統計的検出力はありませんでしたが、JAK2 V617F突然変異および/またはJAK2遺伝子座に関連する遺伝的素因の一般的な影響というよりは、主に根底にある、時にはオカルト的な骨髄増殖性の癌が原因であると思われます。
私たちの研究にはいくつかの限界があります。まず、10,507人の参加者のうち、18人の突然変異が陽性であったことによる統計的検出力の小ささです。 この場合の検出力の増加は、検出結果の信頼区間を狭めるだけで、ポイント推定値の変化には寄与しないと考えられるからです。 第二に、本研究の評価項目は、登録データに基づいており、骨髄増殖性がんの研究を特に意図して収集されたものではありません。 また、組織学的診断に至らなかった一般開業医への訪問は、本研究で使用したデンマークがん登録には登録されていない。 骨髄増殖性がんの多くは、経過が比較的順調で、他の多くの原因に起因するさまざまな症状が見られることを考えると、年齢が高いことを考慮しても、18人の変異陽性者の多くが実際に診断されなかったことは驚くべきことではない。 しかし、このような患者の誤分類は、リスク推定値を低下させるだけであり、観察されたリスク推定値を説明することはできません。 第三に、残念なことに、18人の突然変異陽性者の採血時の血液学的表現型は不明である。 この情報は非常に興味深いものであり、この研究の直接的な臨床的意味合いを明らかにできたかもしれません。 第4に、血液採取前の生存バイアスが推定値を歪める可能性があります。特に、追跡調査中に死亡率の上昇との関連が認められたためです。 このような生存バイアスがあると、突然変異陽性者と陰性者のうち、血液サンプルが採取されなかった人の割合が多くなるため、リスク推定値が過小評価される傾向があります。 したがって、真の死亡率およびがん罹患率は、今回報告されたものよりもさらに高い可能性があります。
突然変異陽性者と陰性者のリスク推定値の大きさ、骨髄増殖癌に対する現在の治療法の有効性、最大9年という見かけ上の潜伏期間、比較的容易な診断法などの観点から、一般集団におけるこの突然変異のスクリーニングが合理的な費用/利益効率分析を提供するかどうかを推測したくなります。 この研究で、突然変異陽性者と陰性者の死亡率が3倍になったことが、主に未診断/誤診の骨髄増殖性がんに起因するものであれば、この問題はさらに重要になるでしょう。 しかし、このようなスクリーニングにはいくつかの論拠があります。骨髄増殖性がんの有病率は非常に低く、JAK2 V617F遺伝子変異陽性者のすべてが骨髄増殖性がんやその他のがんを発症するわけではないという我々の発見は、他の研究では確認されていません。
結論として、10,507人を対象とした本研究では、一般集団におけるJAK2 V617F変異の有病率は非常に低いが、変異陽性者と陰性者では死亡率が高く、あらゆる癌、血液癌、骨髄増殖性癌のリスクが高いことが示された。